[發明專利]含有肝靶向特異性配體和甲狀腺素受體激動劑的藥物

有效

• 申請號: 201811452803.5
• 申請日: 2018-11-30
• 公開（公告）號: CN109331185B
• 公開（公告）日: 2019-11-29
• 發明（設計）人: 崔坤元
• 申請（專利權）人: 廈門甘寶利生物醫藥有限公司
• 主分類號: A61K47/54
• 分類號: A61K47/54;A61K47/61;A61K31/198;A61P1/16
• 代理公司: 11470 北京精金石知識產權代理有限公司
• 代理人: 張黎<國際申請>=<國際公布>=<進入國

本文提供了結構中含有肝靶向特異性配體和甲狀腺素受體激動劑的藥物，是通過支鏈、接頭和連接鏈將肝靶向特異性配體和甲狀腺素受體激動劑連接，成為一個新的藥物結構。甲狀腺激素受體(TRs)分為兩個亞型，TR?α和TR?β，其中TR?β主要表達在肝臟，TR?α主要表達在心臟、神經系統等。在某些實施方案中，預期本文提供的藥物具有肝靶向的作用，可以把甲狀腺素受體激動劑特異性的帶入到肝臟，使其不進入到心臟和其他組織，可以避免甲狀腺素受體激動劑對其他組織的作用引發副作用，并保持其治療脂質代謝紊亂及相關并發癥的療效。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及靶向藥物領域，更具體地，涉及肝靶向治療肝源性疾病的化合物。

背景技術

肝臟中去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)，是肝細胞特異性表達的受體，是一種高效的內吞型受體。由于體內生理情況下各種糖蛋白在酶或酸水解唾液酸后，暴露出的次末端是半乳糖殘基，所以ASGPR特異性結合的糖為半乳糖基，故又稱半乳糖特異性受體。半乳糖、半乳糖胺、N-乙酰半乳糖胺等單糖和多糖分子對其有高親和性。ASGPR主要生理功能是介導血液中去唾液酸糖蛋白、脂蛋白等物質的清除，且與病毒性肝炎、肝硬化、肝癌等肝臟疾病的發生發展有著密切聯系。ASGPR這一特性的發現，對肝臟疾病的診斷及治療起著重要作用(AshwellG、HarfordJ，Carbohydrate specific Receptors of theLiver[J]，AnnRevBiochem198251:531-554)。

單糖或多糖分子利用細胞膜上的受體作為靶向用于藥物傳遞系統的可行性研究起始于1971年(Benjamin G等,Current Opinion in Drug Discovery&Development 5:279-288；Rogers JC等,Biochem Biophys Res Commun 45:622-629)。ASGPR對半乳糖分子特異性結合的特性引起了生物醫藥研發領域的重視(Schwartz AL等,J.Biol.Chem.255：9033–9036；M.Spiess,Biochemistry 29：10009–10018)。ASGPR的這一特性，使結構中含有半乳糖或半乳糖胺及其衍生物的肝源性疾病治療藥物遞送具有靶向性，能確保其藥效發生在肝臟，減少其它組織的分布，從而降低藥物對其他部位的副作用。早期研究人員已經認識到ASGPR的優勢，并已做了不少的努力，利用ASGPR的這一特性將基因片段通過連接于其特異性配體半乳糖或乙酰半乳糖胺靶向地載入到肝細胞中已有研究(Seymour L.J.，Clin.Oncol.20：1668–1676)。研究表明，成簇的糖殘基可以通過同時占據ASGPR受體的結合位點而使其親和性遠高于不成簇的糖殘基.三糖殘基親和性比單糖殘基高50～100倍，其親和力的次序為：四糖殘基>三糖殘基>>雙糖殘基>>單糖殘基。四糖殘基相對于三糖殘基而言，其和ASGPR的親和性無明顯提高，這可能源于三糖殘基與受體的結合已經飽和了。這種現象被稱為“成簇效應”(cluster effect)。

早期研究中，Merwin等(Merwin J R等，Bioconjug Chem 19945(6):612-620)設計合成了用三個半乳糖胺修飾的載體系統，該系統被證明可以在動物體內介導質粒DNA快速、大量富集于小鼠肝臟，并成功表達熒光素酶.后來又有研究將半乳糖胺應用在反義核苷酸(寡脫氧核苷磷酸甲酯，oligodeoxynucleosidemethylphosphonate，Oligo-MP)(HangelandJ J等，Bioconjug Chem 1995 6(6):695-701)、反義肽核酸(antisense peptide nucleicacid，asPNA)(Biessen E A，Bioconjug Chem2002 13(2):295-302)等的給藥當中，均得到了較理想的治療效果。美國阿爾尼拉姆醫藥品有限公司(Alnylam Pharmaceuticals Inc.)在利用ASGPR的這一特性給藥機制方面取得了突破性的進展，其產品ALN-TTRSC，用于治療淀粉樣病變，已處在II期臨床階段。