[發明專利]一種含四苯基乙烯的雙功能絡合劑及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201811446266.3
• 申請日: 2018-11-29
• 公開（公告）號: CN109438267B
• 公開（公告）日: 2021-06-01
• 發明（設計）人: 吳澤輝;吳仁博;黃勇;劉松
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學;首都醫科大學腦重大疾病研究中心（北京腦重大疾病研究院）
• 主分類號: C07C227/16
• 分類號: C07C227/16;C07C229/16;C07C229/24;C07D249/08;C07C273/18;C07C275/16;C07J9/00;C07D259/00;C09K11/06;G01N21/64
• 代理公司: 北京市廣友專利事務所有限責任公司 11237
• 代理人: 張仲波

本發明涉及一種含四苯基乙烯的雙功能絡合劑及其制備方法和應用。本發明是通過修飾四苯基乙烯的結構得到可以絡合⁶⁸Ga³⁺等放射性的核素的雙功能團絡合劑，從而具有熒光和正電子斷層(PET)雙顯像的功能，與不同靶向分子結合，可以靶向診斷不同類型的疾病。該雙功能絡合劑有望在新型藥物的研發方面有很廣泛的應用。本發明的雙功能絡合劑的優點：a)既具有熒光性質又能絡合⁶⁸Ga³⁺；b)⁶⁸Ga³⁺的標記條件溫和，產率高；c)與不同的靶向分子結合，可開發一系列具有熒光和PET雙成像的疾病診斷藥物；d)還可以應用于Fe³⁺，Cu²⁺等金屬離子的快速檢測。

技術領域

本發明涉及一種絡合劑，特別是指一種含四苯基乙烯的有機絡合劑及其制備方法和在放射性標記⁶⁸Ga³⁺中的應用，屬于有機雙功能絡合劑合成領域。

背景技術

雙功能團絡合劑可以選擇性的絡合不同放射性金屬離子，進而可以診斷或治療不同的腫瘤，且影響藥物在體內的穩定性和藥代動力學等性質，因此，研發新型功能性絡合劑是藥物研發、離子萃取和檢測領域研究的熱點之一。四苯乙烯是聚集發光的一類重要材料，已經運用到離子識別、液晶材料和細胞成像等眾多領域。多模態成像分子影像技術是融合多種影像學檢測的優勢，為疾病的診斷提供更加精確的信息，實現在細胞及分子水平對疾病進行診斷和預后監測。已報道的PET和熒光雙模態成像為疾病的診斷提供了精確的信息，但其均是利用PET部分和熒光部分結合而得到的，其具有合成工作量大，影響與靶點結合等缺點。具有熒光和絡合與一體的絡合劑尚未見報道。

發明內容

有鑒于此，本發明的第一個目的在于提供一種含四苯基乙烯的雙功能絡合劑，其側鏈可以修飾，可用于⁶⁸Ga³⁺放射性的標記，因此，標記的化合物和冷化合物同時具有熒光和正電子斷層顯像功能。

本發明的第二個目的在于提供上述含四苯基乙烯的雙功能絡合劑的制備方法。

本發明的第三個目的在于提供上述含四苯基乙烯的雙功能絡合劑的應用。

為解決上述技術問題，本發明的實施例提供一種含四苯基乙烯的雙功能絡合劑，其化學結構式為：

其中，R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈選自氫原子、烷基、鹵素原子、羥基、羧酸酯的衍生物、磷酸酯衍生物和酰胺衍生物，R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈可以相同也可以不同。

上述的含四苯基乙烯的雙功能絡合劑的制備方法，其是以鄰羥基苯甲酰四苯乙烯衍生物或鄰羥基苯甲酰衍生物和乙二胺為原料，加入還原劑，然后經過烷基化，三氟乙酸水解，合成含四苯基乙烯的雙功能絡合劑，該方法具體包括如下步驟：

1)席夫堿的生成

無水的條件下，將等摩爾數的鄰羥基苯甲酰四苯乙烯衍生物或鄰羥基苯甲酰衍生物溶于二氯甲烷或三氯甲烷或甲醇中，加入是初始醛基一半摩爾數的乙二胺的量，后在0-80℃的條件下反應3-12h；

2)席夫堿的還原

向步驟1)所得的產物中加入溶劑乙醇或者甲醇或者四氫呋喃，然后加入2倍初始原料摩爾量的還原劑，反應10分鐘；

3)亞胺的純化