[發(fā)明專利]托法替尼或其鹽的制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201811438999.2 | 申請日： | 2018-11-29 |
| 公開（公告）號： | CN111233866B | 公開（公告）日： | 2021-07-02 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 朱建榮;陳玉龍;林慶;顧晉文;唐飛宇 | 申請（專利權(quán)）人： | 浙江京新藥業(yè)股份有限公司;上虞京新藥業(yè)有限公司 |
| 主分類號： | C07D487/04 | 分類號： | C07D487/04 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 312500 浙江省紹興*** | 國省代碼： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 托法替尼 制備 方法 | ||
本發(fā)明公開了一種托法替尼或其鹽的制備方法，其中托法替尼中間體式V化合物的制備方法包括下述步驟：(1)化合物II和化合物III經(jīng)過光延反應(yīng)，生成中間體IV；(2)中間體IV和甲基化試劑進(jìn)行甲基化反應(yīng)，生成式V化合物；其中，R1和R2各自獨(dú)立地為氨基保護(hù)基。本發(fā)明制備方法的過程中不需要進(jìn)行異構(gòu)體拆分純化，避免使用四氫鋁鋰，合成成本低，收率較高，且反應(yīng)條件和后處理操作簡單，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于有機(jī)及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及托法替尼或其鹽的制備方法。
背景技術(shù)
枸櫞酸托法替尼是由輝瑞公司開發(fā)的一種口服JAK抑制劑，其化學(xué)名為：3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈枸櫞酸鹽，于2012年11月經(jīng)美國FDA通過危險評估和減輕策略批準(zhǔn)，用于治療成人活動期及對甲胺嘌呤反應(yīng)不佳的中度至重度活動性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，商品名為Xeljanz，其結(jié)構(gòu)式如下：
目前，文獻(xiàn)報道的托法替尼合成路線有：
路線一：US6627754的合成路線如下：
該路線以1-芐基-4-甲基-哌啶-3-酮為原料，先經(jīng)過還原胺化上甲胺基、與氯代雜環(huán)對接、催化加氫條件下脫去芐基、酰化后經(jīng)過拆分得到托法替尼。這條路線原料昂貴，終產(chǎn)物要經(jīng)過異構(gòu)體拆分純化，異構(gòu)體較難控制，成本高，收率低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
路線二：WO2007012953公開報道的制備路線如下：
此工藝以3-氨基-4-甲基吡啶為原料，經(jīng)氨基保護(hù)，銠催化還原吡啶，四氫鋁鋰還原得到中間體順式-1-芐基-3-甲氨基-4-甲基哌啶，再經(jīng)過拆分，偶聯(lián)、脫芐基保護(hù)，酰胺化得到托法替尼。此路線用到金屬銠催化，整體物料價格較高，且反應(yīng)中使用大量四氫鋁鋰，其性質(zhì)活潑，后處理非常危險且復(fù)雜，遇水會迅速放熱，安全性很差，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化放大。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所解決的技術(shù)問題在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，提供一種托法替尼或其鹽的新的制備方法。本發(fā)明制備方法的過程中不需要進(jìn)行異構(gòu)體拆分純化，避免使用四氫鋁鋰，合成成本低，收率較高，且反應(yīng)條件和后處理操作簡單，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明通過以下技術(shù)手段解決上述技術(shù)問題。
本發(fā)明提供了一種式V化合物的制備方法，其包括下述步驟：
(1)化合物II和化合物III經(jīng)過光延反應(yīng)，生成中間體IV；
(2)中間體IV和甲基化試劑進(jìn)行甲基化反應(yīng)，生成式V化合物；
其中，R1和R2各自獨(dú)立地為氨基保護(hù)基。
所述氨基保護(hù)基可為本領(lǐng)域常規(guī)使用的氨基保護(hù)基。本發(fā)明中，所述R1較佳地為-Bn(芐基)、-PMB(對甲氧基芐基)、-Boc(叔丁氧羰基)、-Cbz(芐氧羰基)或-Ts(對甲苯磺酰基)，更佳地為-Bn；所述R2較佳地為-Ts、-Cbz、-Boc、-Bn、-PMB或-Teoc(三甲基硅乙氧羰基)，更佳地為-Ts。
步驟(1)中，所述光延反應(yīng)的方法和條件可為該反應(yīng)常規(guī)的方法和條件。所述光延反應(yīng)的膦配體較佳地為三苯基膦和/或三丁基膦。所述光延反應(yīng)的偶氮化合物較佳地為偶氮二甲酸二異丙酯和/或偶氮二甲酸二乙酯。所述光延反應(yīng)的溶劑較佳地為四氫呋喃、乙腈、乙酸異丙酯、乙酸乙酯和二氧六環(huán)中的一種或多種，更佳地為二氧六環(huán)。所述光延反應(yīng)的溫度較佳地為50-100℃，更佳地為90-100℃。所述光延反應(yīng)的時間以反應(yīng)完全為準(zhǔn)，較佳地為3-4小時。
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