[發明專利]一種包含氟比洛芬的緩釋微球制劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201811437363.6
• 申請日: 2018-11-28
• 公開（公告）號: CN109223713A
• 公開（公告）日: 2019-01-18
• 發明（設計）人: 李慶;曾少群;彭創業;蔡文堅;岳峰
• 申請（專利權）人: 廣東嘉博制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/192;A61K47/34;A61K47/36;A61P19/02;A61P19/08;A61P29/00;A61P19/04
• 代理公司: 廣州勝沃園專利代理有限公司 44416
• 代理人: 徐翔

本發明涉及一種包含氟比洛芬的緩釋微球制劑及其制備方法，屬于藥物制劑領域。為了克服現有技術中氟比洛芬緩釋微球制劑的穩定性較差，使用和儲存過程中容易出現析晶的現有技術不足，本發明的目的在于提供一種包含氟比洛芬的緩釋微球制劑，所述的緩釋微球制劑由如下重量份數的原料制備得到：聚酯10?100份，氟比洛芬2?5份，所述的緩釋微球制劑中還包括乳化劑和穩定劑。本發明通過溶劑揮發法制備得到微球溶液，然后使用海藻酸鈉外層包裹，制備得到的緩釋微球制劑具有較高的包封率和載藥量，長期儲存時性質穩定，包封率和載藥量無明顯變化，有效延長了藥品的儲存時間，提高了藥品質量穩定性。

技術領域

本發明涉及一種包含氟比洛芬的緩釋微球制劑及其制備方法，屬于藥物制劑領域。

背景技術

氟比洛芬(flurbiprofen)化學名為(±)-2-(2-氟-4-聯苯基)-丙酸，白色或類白色結晶性粉末。在甲醇、乙醇、丙酮或乙醚中易溶，在乙腈中溶解，在水中幾乎不溶。分子式為C15H13FO2，分子量為244.26100，密度為1.279g/cm3(25℃)，熔點為110-112℃(lit.)，沸點為376℃。臨床上主要適用于類風濕關節炎、骨關節炎、強直性脊柱炎等。也可用于軟組織病(如扭傷及勞損)以及輕中度疼痛(如痛經和手術后疼痛、牙痛等)的對癥治療。

氟比洛芬是丙酸類非甾體類抗炎藥，主要通過抑制前列腺素合成酶起作用，具有止痛、抗炎及解熱作用。氟比洛芬抗炎作用和鎮痛作用分別為阿司匹林的250倍和50倍，比布洛芬強，且毒性更低，是目前已知的丙酸類非甾體抗炎藥中作用最強的一種。氟比洛芬對血小板的粘著和聚集反應也有輕度的抑制作用，故有可能誘導出血。由于氟比洛芬有較好的耐受性，故對阿司匹林無效或不能耐受者可選用氟比洛芬。前列腺素是眼內某些炎癥的介質，可致血－房水屏障破壞、血管擴張、血管通透性增加、白細胞趨化、眼壓升高，在眼部手術時引起與膽堿能作用無關的瞳孔縮小。臨床研究表明，氟比洛芬滴眼劑能抑制前列腺素，故可抑制白內障手術時的瞳孔縮小。氟比洛芬對眼內壓無明顯影響。

氟比洛芬口服易自胃腸道吸收。1-2h血藥濃度達最高峰，血漿t1/23-4h。與血漿蛋白結合率約99％。在體內通過肝臟代謝，主要以羥化物和結合物形式，從尿中排泄。局部點眼眼內通透性良好，無晶狀體眼中，玻璃體、脈絡膜、視網膜內的含藥量將增加。組織分布廣泛，少量透過血-腦脊液屏障和胎盤屏障，并可進入乳汁。在肝臟中代謝，24h內以代謝物形式自尿中排泄，排泄率為35％-90％。原形和代謝產物由尿和糞便排出。年齡對半衰期無明顯影響。肝病患者的藥動學情況尚待進一步研究。健康受試者一次口服氟比洛芬100mg，tmax1.67h，Cmax8.2mg/L，t1/24.21h，CL每分鐘1.23L，Vd7.23L。

201010022493.0涉及一種氟比洛芬脂質體及其制備方法。先按重量比稱取膽固醇1-10份,蛋黃卵磷脂5-40份,氟比洛芬2-50份和維生素C 1-10份,用氯仿/甲醇(質量比4∶1)使其溶解,混合均勻得到混合溶液,再將上述溶液置于旋轉蒸發儀中,減壓蒸餾除去氯仿和甲醇,制得脂質膜,接著將pH為6-8的磷酸緩沖液加入到脂質膜中,在旋轉蒸發儀上于20-60℃溫浴中旋轉1-4h,水浴超聲5-30min后,過0.22-0.45μm的濾膜制得氟比洛芬脂質體。

201310002641.6涉及氟比洛芬對乙酰氨基酚酯脂質微球注射劑、凍干脂質微球注射劑及制備方法。本發明通過合理的成分配比以及參數可控、穩定性好、可操作性強的制備工藝，將難溶性藥物氟比洛芬對乙酰氨基酚酯包裹在脂質微球的油相和界面膜內，不但顯著增強了藥物的溶解性，而且不易析出和氧化，大大提高了藥物的物理和化學穩定性，避免了在使用和貯存過程中的析晶現象。

發明內容

為了克服現有技術中氟比洛芬緩釋微球制劑的穩定性較差，使用和儲存過程中容易出現析晶的現有技術不足，本發明的目的在于提供一種包含氟比洛芬的緩釋微球制劑，所述的緩釋微球制劑由如下重量份數的原料制備得到：聚酯10-100份，氟比洛芬2-5份。