[發明專利]一種小分子蛋白質及其應用

有效

• 申請號: 201811434528.4
• 申請日: 2018-11-28
• 公開（公告）號: CN111233982B
• 公開（公告）日: 2023-03-03
• 發明（設計）人: 李翔;楊海洋;錢政江
• 申請（專利權）人: 深圳先進技術研究院
• 主分類號: C07K14/00
• 分類號: C07K14/00;C12N15/11;C12N15/867;C12N5/10
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

本發明提供了一種小分子蛋白質及其應用，所述小分子蛋白質的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示；所述小分子蛋白為特殊改造的基因編碼的核磁共振成像造影劑；本發明提供的基因序列在生物體內表達后，在核磁成像時能造成T1弛像時間的明顯縮短，成像時相關部位高信號，解決了目前常用核磁共振成像造影劑的組織穿透性差、沒有細胞/組織選擇性、生物毒性強(金屬造影劑)等眾多問題，能夠高分辨率、實時、在體地檢測基因表達、細胞分化個體發育過程等，具有廣闊的應用前景和巨大的市場價值。

技術領域

本發明涉及生物技術領域，尤其涉及一種小分子蛋白質及其應用。

背景技術

磁共振成像(MRI,Magnetic Resonance imaging)是利用原子核在強磁場內 發生共振產生的信號經圖像重建的一種成像技術。MRI利用射頻脈沖對置于磁 場中含有自旋不為零的原子核進行激發，射頻脈沖停止后，原子核進行成像， 在其成像過程中用感應線圈采集信號，按照一定的數學方法重建形成圖像。即 將生物體置于特殊的磁場中，用無線電射頻脈沖激發生物體內氫原子核，引起 氫原子核共振，并吸收能量。在停止射頻脈沖后，氫原子核按特定頻率發出射 電信號，并將吸收的能量釋放出來，被體外的接收器收錄，經電子計算機處理 獲得圖像。MRI技術目前普遍應用于科學研究以及醫學檢測成像中，具有無輻 射損傷的安全性，可任意方位斷層掃描等，然而臨床上發現不同組織或腫瘤組 織的成像時間相互重疊，導致診斷困難。因此人們開始研究造影劑，增強信號 對比、提高圖像分辨率。這一過程主要是通過注射造影劑來改變組織局部成像 特性，提高成像對比度。

目前常用造影劑是一類化學合成的其密度高于活體組織的物質，造影劑本 身不產生信號，通過改變生物體內部組織中水質子的成像效率，與周圍組織形 成對比，從而達到造影的目的。其中，順磁性陽性造影劑包括Gd-DTPA、 Mn-DPDP等，起作用主要使T1縮短，在T1加權圖像上呈高信號。超順磁性物 質，例如超順磁性氧化鐵顆粒等，其主要作用是使T2縮短，在T2加權像上呈 低信號。

CN103432599A公開了一種納米四氧化三錳核磁共振造影劑的制備方法，該 方法通過脈沖激光在液體中燒蝕固體靶材合成微納材料，其操作簡單，沒有其 他化學雜質，制備的納米四氧化三錳核磁共振造影劑的磁豫率高達 8.26mM-1s-1，比商業用的Gd-DTPA的值(r1＝4.11mM-1s-1)高出一倍，顯示出了 良好的體內和體外成像效果。CN103191446A提供了一種核磁共振造影劑的制備 方法，用還原性糖將鐵鹽在高溫下還原后得到Fe₃O₄，處理后進行表面修飾，標 記上抗體后，注射進大鼠體內一段時間后，即可進行MRI掃描成像。CN102397564A公開了一種多肽修飾的腫瘤靶向診斷核磁共振造影劑及其制備 方法，采用高分子材料、聚乙二醇、多肽、雙功能配體和三氯化釓，以多肽為 靶向頭基，樹枝狀高分子材料為基礎高分子載體，表面連接小分子造影劑，制 成腫瘤靶向診斷核磁共振造影劑。

但總體來說這幾類造影劑的院里都是將金屬復合物打入生物體內，其缺點 十分明顯：一、不具有細胞/組織特異選擇性；目前絕大多數造影劑都為外源金 屬復合物，因此其并不具有組織或者細胞特異性。而當想要在體實時研究某一 類基因的表達，或者某一類細胞/組織分化發育過程時，現有造影劑無法完成這 一目的；二、穿透性差，具有生物毒性。現有造影劑由于大多為外源金屬復合 物，因此其對于某些組織或者腫瘤穿透性較差，因此當遇到這一類組織或者腫 瘤時，造影劑的效果會有很大程度上的減弱。另外目前常用的許多造影劑都具 有很強的生物毒性，例如釓(Gadolinium)類螯合物，這一類造影劑為近幾十年 來最常用的造影劑之一，但是這類金屬螯合物造影劑會在大腦、腎臟、骨頭等 組織中大量累積，并對機體產生很強的生物毒性；三、造影劑代謝較快，不適 合長時程的科研研究或者臨床醫學觀察；現有造影劑在生物體內的代謝速率較 快，絕大多數都會在48-72h后降低至有效劑量一下，因此對于長時程連續或者 多次的觀察成像，現有造影劑并不能滿足。

綜上所述，研究提供一種具有組織細胞特異性、穿透力強、無生物毒性的 新型核磁共振成像造影劑，具有廣闊的應用前景和巨大的市場價值。