[發明專利]苯并噻唑類衍生物及其用途

有效

• 申請號: 201811434187.0
• 申請日: 2015-12-08
• 公開（公告）號: CN109485645B
• 公開（公告）日: 2020-08-04
• 發明（設計）人: 趙冬梅;趙世振;孫彬;程卯生;李鳳榮;趙立雨;郝晨洲;劉春池;任金紅
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;A61K31/428;A61P31/10
• 代理公司: 北京卓恒知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11394
• 代理人: 盧萍

本發明屬于醫藥技術領域，涉及通式I所示的苯并噻唑類衍生物，其中取代基M、R、X具有在說明書中給出的定義。本發明還涉及制備式I化合物的方法、含有上述化合物的藥用組合物以及上述化合物及藥用組合物的用途；本發明化合物經抗真菌活性實驗發現，對各種淺部和深部真菌有較強的抗菌效果，可用于制備治療抗真菌藥物中的用途。

本申請是申請號為：201510895760.8，申請日為：2015年12月08日，發明名稱為：酰胺咪唑類衍生物及其用途的分案申請。

技術領域

本發明涉及新的苯并噻唑類衍生物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥，它們的制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物。本發明涉及苯并噻唑類衍生物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥在制備治療由于CYP26A1異常高表達所引起反式維甲酸(ATRA)代謝過快，從而使反式維甲酸藥理活性減弱的用途，特別是在制備治療和/或預防癌癥的藥物中的用途。本發明還涉及苯并噻唑類衍生物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥在制備治療由于真菌感染引起的各類疾病的藥物中的用途。

背景技術

癌癥是當前嚴重威脅人類健康的重要疾病之一，其治療和預防引起廣泛重視。目前的治療方法有手術切除、放射治療、化學藥物治療等，但仍主要以化學藥物治療為主。世界衛生組織最新數據顯示，到2020年，全球每年的癌癥發病率將增加50％，即每年將新增1500萬癌癥患者。

維甲酸(retinoic acid,RA)又稱視黃酸或維生素A酸，是維生素A的衍生物，其結構由環己烯環、側鏈及極性基團三部分組成。由于極性基團及側鏈部分不同，維甲酸包括多種同分異構體，其中比較重要的是13-順式維甲酸(3-cis retinoic acid,13-cis-RA)，9-順式維甲酸(9-cis retinoic acid,9-cis-RA)和全反式維甲酸(all trans retinoicacid,ATRA)。機體內一定濃度的維甲酸可以調節細胞的增殖、分化、成熟，它是機體正常生長發育和生理活動必不可少的重要因子。同時，維甲酸在惡性腫瘤的治療方面有著重要的作用。研究表明：維甲酸類化合物在細胞分化、增殖和凋亡方面發揮重要作用，在腫瘤、皮膚病及多種疾病的治療方面有著諸多應用。全反式維甲酸(ATRA)，維生素A生物活性最強的代謝物，在上皮細胞的分化和增殖方面具有重要作用，已經成功應用于急性早幼粒細胞性白血病(APL)的治療。

其作用機制是在細胞內ATRA與細胞漿維甲酸結合蛋白(celll retinoic acidbinding protein,CRABP)結合，目前已經發現兩種特異性的細胞漿維甲酸結合蛋白CRABPI和CRABPII參與維甲酸在胞內的轉運，ATRA與CRABP結合后有兩種去向：一是CRABP I負責將胞漿內的ATRA轉移至內質網，進而被微粒體內的細胞色素P450酶(cytochrome P450,CYPs)氧化代謝；二是CRABP II與胞漿內未被代謝的ATRA及9-cis-RA結合，并將其轉運至細胞核內，從而使ATRA及9-cis-RA與核受體RARs(retinoic acid receptor)，RXRs(retinoidX receptor)結合，ATRA是RARs的天然配體，而9-cis-RA是RXRs的配體，但9-cis-RA對RARs也有較高的親和力，這些受體被激活后以RXRs/RXRs同二聚體或RARs/RXRs異二聚體的形式與靶基因DNA中的維甲酸應答元件(retinoic acid response element,RARE)相互作用，共同促進靶基因的轉錄，調節細胞中不同基因或酶的表達，使其活化或抑制，從而產生包括抗腫瘤在內的一系列生物學效應。