[發明專利]艾塞納肽類似物

有效

• 申請號: 201811432450.2
• 申請日: 2018-11-28
• 公開（公告）號: CN111234000B
• 公開（公告）日: 2023-05-26
• 發明（設計）人: 張貴民;李鐵健;劉東
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07K14/605
• 分類號: C07K14/605;A61K38/26;A61P3/10;A61P3/04
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• 代理人: 暫無信息

本發明屬于生物醫藥領域，具體公開了一類艾塞納肽類似物。本發明對艾塞納肽Exendin?4的氨基酸序列C端的幾個氨基酸結構設計，包括氨基酸的添加或缺失、氨基酸序列突變和增加可用于定點修飾的位點得到一類艾塞納肽類似物。該類似物刺激小鼠胰島瘤細胞分泌胰島素的活性明顯高于艾塞納肽Ex?4，且糖尿病模型小鼠C57BL/KsJ?db/db體內降糖活性也顯著優于艾塞納肽Ex?4，可用于預防、治療或減輕糖尿病和肥胖癥和/或其相關并發癥等其他疾病。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及一類艾塞納肽類似物。

背景技術

哺乳動物GLP-1來自于小腸粘膜L細胞分泌的原胰高血糖素樣肽，而GLP-1的天然類似物即由美國禮來與Amylin公司共同研制的Exenatide發現于毒蜥的唾液分泌物中，其氨基酸序列與GLP家族中的數個成員有序列的相似性，與人源GLP-1(7～36)有53％的同源性。

人GLP-1(7～36)在體內的表達和活性受到嚴格的調控，當其N端的第二位Ala被二肽基酶(dipeptidylpeptidase，DPP)水解后，形成無活性的GLP-1(9～36)，該代謝產物還是GLP-1R的體內天然拮抗劑。因此，天然人活性型GLP-1在體內的半衰期很短，其新陳代謝的速率為2min；加上在生理狀態下，GLP-1主要通過腎臟排泄，限制了人源GLP-1的臨床應用。非人源的人工合成Exenatide的第二位氨基酸Gly不同于人GLP-1的Ala，能有效抵抗二肽酰基肽酶的降解；Exenatide的C端的剛性(PSSGAPPPS)氨基酸序列，可增加多肽的穩定性，Exenatide在體內的降血糖能力比GLP-1強1000倍左右。

艾塞納肽(又稱依西納肽或依克那肽，Exenatide，或Ex-4，商品名Byetta)是由39個氨基酸組成的多肽，其分子量為4186.6，分子式為C₁₈₄H₂₈₂N₅₀O₆₀S，CAS號為141758-74-9，氨基酸序列如下所示。

His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂；由AmylinPharmaceuticals和Eli?Lilly公司生產并銷售。艾塞納肽已于2005年4月由FDA批準上市，屬于藥用皮下注射制劑，具有促進葡萄糖依賴的胰島素分泌、恢復第一時相胰島素分泌、抑制胰高血糖素的分泌，減慢胃內容物的排空，改善胰腺β細胞的功能等作用，非常適用于Ⅱ型糖尿病的治療；例如，用于改善和控制二甲雙胍和磺酰脲類藥物治療不理想的Ⅱ型糖尿病患者的血糖。

Exenatide肽二級結構：Exenatide的N端為不規則卷曲，中間部分在同一側面上相互交替排列帶相反電荷側鏈的氨基酸殘基，通過鹽橋或極性氫鍵形成螺旋，C端則為親水的“Trp-Cage”。Exenatide與GLP-1受體的相互作用機理已研究的比較清楚。

一系列不同結構設計已經開發用于延長GLP-1類似物結構半衰期，提高生物活性。CN1384755公開了新型Exendin激動劑制劑及其給藥方法，公開了Exenatide的化合物結構和制備方法。CN102532303公開了使用甲氧基聚乙二醇修飾Exenatide中賴氨酸的氨基或N末端組氨酸殘基的氨基。CN200980111088公開了脂肪酸-PEG-Exenatide。專利CN101125207報道了對Exenatide的結構改造成短肽。CN105753963A公開了單點或多點位氨基酸突變的Exenatide類似物。CN102397558公開了將Exenatide中某些氨基酸用半胱氨酸取代，并使用PEG或末端被甲基取代的PEG修飾。