[發明專利]一種鹽酸多佐胺中間體的合成工藝

在審

• 申請號: 201811432238.6
• 申請日: 2018-11-28
• 公開（公告）號: CN111233887A
• 公開（公告）日: 2020-06-05
• 發明（設計）人: 張志峰;劉傳志;翁飛;楊寶嬌;朱毅;楊波
• 申請（專利權）人: 武漢武藥科技有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 北京超凡志成知識產權代理事務所(普通合伙) 11371
• 代理人: 周文波

本發明公開了一種鹽酸多佐胺中間體的合成工藝，鹽酸多佐胺中間體通過采用溫和硼氫化鋅作為還原劑，在極性溶劑中對原料化合物IIa(4?乙酰胺基?5,6?二氫?6?甲基?4H?噻吩并[2,3?b]噻喃?2?磺酰胺?7,7?二氧化物)和化合物IIb((4S，6S)?4?乙酰胺基?5,6?二氫?6?甲基?4H?噻吩并[2,3?b]噻喃?2?磺酰胺?7,7?二氧化物)在60～120℃下進行還原，還原乙酰氨基為乙氨基得到，避免了劇毒及操作危險系數高的還原劑使用，使整個反應更容易控制，且整個反應過程更溫和，更環保。

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，具體而言，涉及一種鹽酸多佐胺中間體的合成工藝。

背景技術

鹽酸多佐胺(Dorzalamide hydrochloride)，化學名為(4S，6R-反式)-4-乙胺基-5,6-二氫-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物單鹽酸鹽，其化學結構式如下：

鹽酸多佐胺是由美國默沙東藥廠(MSD)開發的一種適用于治療高眼壓或開角型青光眼患者的高眼壓的滴眼液，已經于1994年被FDA批準上市。

Ia和Ib為鹽酸多佐胺的關鍵中間體。

其中，Ia的化學名是：4-乙胺基-5,6-二氫-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物，其化學結構式如下：

Ib的化學名是：(4S，6R-反式)-4-乙胺基-5,6-二氫-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物，其化學結構式如下：

目前鹽酸多佐胺的合成路線如下：

路線一：將酰胺Ⅱa經過還原得到Ⅰa，還原試劑使用了硼烷二甲硫醚溶液，該類試劑為劇毒品，有刺鼻氣味，對環境不友好，價格也相對較高。后處理使用手性色譜柱分離得到Ⅰa，整體收率較低，也不利于工業化；相關反應式如下：

路線二：使用硼烷的乙醚溶液作為還原劑還原Ⅱb制備Ⅰb，由于硼烷的沸點很低，易燃等特性，在工業化生產中操作危險系數較高，不利于工業化大批量生產；相關反應式如下：

路線三：使用三氟化硼乙醚與硼氫化鈉作為還原試劑還原Ⅱb制備Ⅰb，反應中使用大量的三氟化硼乙醚，對儀器設備損耗嚴重，反應條件對水分要求較高，另外本身毒性也很高，反應劇烈，外部控制操作有困難；相關反應式如下：

從上述工藝路線以及反應條件可以看出：使用的還原試劑如硼烷二甲硫醚溶液、三氟化硼乙醚與硼氫化鈉的組合以及一些其他路易斯酸與硼氫化鈉的組合，都存在明顯的缺點，不僅毒性大，對環境不友好，且操作困難，對設備性能以及材料要求苛刻。

發明內容

有鑒于此，本發明提供的一種鹽酸多佐胺中間體的合成工藝，更好的克服了上述現有技術存在的問題和缺陷，通過使用無毒、溫和硼氫化鋅作為還原劑，在極性溶劑中對原料化合物IIa(4-乙酰胺基-5,6-二氫-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物)和化合物IIb((4S，6S)-4-乙酰胺基-5,6-二氫-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物)在60～120℃下進行還原，還原乙酰氨基為乙氨基得到鹽酸多佐胺中間體Ia(消旋體)和Ib(單一對映體化合物)，避免了劇毒品還原劑如硼烷二甲硫醚、NaBH₄/BF₃等以及操作危險系數高的硼烷的乙醚溶液的使用，沒有劇烈的放熱或者劇烈的放氣，使整個反應更容易控制，且整個反應過程更溫和，同時有效減少了對環境的污染與破壞，以及降低了對操作人員的傷害。