[發(fā)明專利]酰胺類衍生物及其應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811432098.2
• 申請日: 2018-11-27
• 公開（公告）號: CN109293566A
• 公開（公告）日: 2019-02-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張譯芳;張桂森;周傳軍;劉欣;劉筆鋒
• 申請（專利權(quán)）人: 武漢珈瑜科技有限公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75;C07D401/04;C07D405/12;C07D409/12;C07C233/43;A61P25/00;A61P25/08;A61P25/24;A61P25/22;A61P25/28;A61P25/04;A61K31/44;A61K31/444
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務(wù)所 11430
• 代理人: 梁婧文

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，提供式(I)所示的化合物，或者它的藥學(xué)上可接受的鹽，或它的前藥及其在制備治療神經(jīng)性疾病的藥物中的用途，所述神經(jīng)性疾病選自癲癇、驚厥、神經(jīng)性疼痛、抑郁癥、記憶障礙以及與智力、學(xué)習(xí)相關(guān)的功能障礙性疾病的藥物和阿爾茲海默癥。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種酰胺類衍生物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

疼痛(pain)是人體一種復(fù)雜的生理心理活動，包括傷害性刺激所引起的機(jī)體疼痛感覺，以及機(jī)體對傷害性刺激的疼痛反應(yīng)。疼痛在廣義上可分為四類：傷害性疼痛、炎癥性疼痛、功能紊亂性疼痛以及神經(jīng)痛。其中，神經(jīng)痛(neuropathic pain)對人類影響危害較大，臨床上被定義為嚴(yán)重危害人體的疾病，且至今難以診治。全球現(xiàn)約有6～8％的人的受到神經(jīng)痛的困擾(Brennan F,2007；Turk DC,2011)，并且年齡越大，神經(jīng)痛患者所占的人群比例越高，其嚴(yán)重程度也越大。

神經(jīng)痛作為一種疾病，其病因復(fù)雜，且很多生理病理過程尚末完全探明。神經(jīng)生化研究顯示，神經(jīng)痛患者在其疼痛發(fā)生部位存在有多種神經(jīng)功能異常。涉及神經(jīng)通路遞質(zhì)和相關(guān)受體：阿片受體(Stein,C,1995)、大麻素受體(Deng L,2015)、鈉離子通道(Chen WN,2014)、鉀離子通道(Zheng Y,2015)、鈣離子通道(Hendrich J,2008)、5-羥色胺受體(DinizDA,2015)、N-甲基-D-天冬氨酸受體(Opler LA,2016)、代謝型谷氨酸受體(Chiechio S,2012)等。

針對這些靶點的抗神經(jīng)痛藥物近年取得了一些進(jìn)展，1)針對5-HT及再攝取、腎上腺素再攝取、多巴胺再攝取或多重抑制的抗抑郁藥物對神經(jīng)痛有一定的療效，如阿米替林(1)、文拉法辛(2)、度洛西汀(3)等批準(zhǔn)用于神經(jīng)痛，但鎮(zhèn)痛效果有限，且副作用較大，應(yīng)答率不高；2)GABA受體激動劑類抗癲癇藥物已批準(zhǔn)用于神經(jīng)痛的治療，并逐漸成為治療神經(jīng)痛的一線藥物，如卡馬西平(4)、加巴噴丁(5)和普瑞巴林(6)；其作用機(jī)理可能與神經(jīng)元細(xì)胞膜的鈣離子通道α2-δ阻滯作用有關(guān)。此類藥物一般劑量較大，鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)，有效率不高(40％左右)；3)其它新靶點大麻素受體、5-羥色胺受體、NMDA受體、代謝型谷氨酸受體等的新藥研究近年也在興起，大部分還處在研究的前期，少數(shù)進(jìn)入一、二期臨床。

如今，神經(jīng)痛治療已經(jīng)成為一個世界性的醫(yī)學(xué)難題。隨著人們對疼痛的認(rèn)識不斷深入，對神經(jīng)痛所帶給的痛楚與生活質(zhì)量的下降更加關(guān)注，甚至把疼痛列入關(guān)系到全民健康的國家戰(zhàn)略層面。因此，針對新的靶點，尋找和研究對神經(jīng)痛有良好療效的新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物具有重要的科學(xué)價值和社會意義。

我們發(fā)現(xiàn)一種酰胺類衍生物具有明顯的鎮(zhèn)痛活性，特別對神經(jīng)痛有較好的作用，并且具有安全性高的特點。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，提供一種具有鎮(zhèn)痛活性的酰胺類衍生物。

本發(fā)明的另一目的是提供一種含有上述化合物的藥物組合物。

本發(fā)明還有一個目的是提供上述化合物在預(yù)防或治療神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病方面的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的可以通過以下措施達(dá)到：

一方面，本發(fā)明提供式(I)所示的化合物，或者它的藥學(xué)上可接受的鹽，或它的前藥：

其中：

Z為CH，N；

n是0或1；

Ar為式II或式III，

X為CH或N；

Y為O或S；