[發(fā)明專利]一種含取代聯(lián)苯的萘及其應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811432045.0
• 申請日: 2018-11-28
• 公開（公告）號: CN109438263A
• 公開（公告）日: 2019-03-08
• 發(fā)明（設計）人: 陳建軍;程斌斌
• 申請（專利權）人: 南方醫(yī)科大學
• 主分類號: C07C217/58
• 分類號: C07C217/58;C07C271/20;C07C43/23;C07C233/36;C07C229/22;C07C323/58;C07D319/18;C07D405/12;C07D207/16;A61P35/00
• 代理公司: 廣州市天河廬陽專利事務所(普通合伙) 44244
• 代理人: 胡濟元

本發(fā)明涉及一種含取代聯(lián)苯的萘，該萘的化學結構如下式(I)所示，式(I)中，R¹是氫或1，4?二氧六環(huán)基，R²是乙二胺、N,N?二甲基乙二胺、N?叔丁氧羰基?1,2?乙二胺、羥基、乙醇胺、乙酰乙二胺、D?絲氨酸、順式?4?羥基?L?脯氨酸、L?半胱氨酸、2?甲基丙氨酸。本發(fā)明所述的一種含取代聯(lián)苯的萘能夠抑制程序性細胞死亡受體1/程序性細胞死亡配體1(PD1/PD?L1)的相互結合，可用于制備PD1/PD?L1抑制劑，該抑制劑的效果顯著。

技術領域

本發(fā)明涉及有機化合物，具體涉及萘化合物，該化合物能夠抑制程序性細胞死亡受體1/程序性細胞死亡配體1(PD1/PD-L1)的相互結合，可用于治療腫瘤。

背景技術

腫瘤免疫療法被越來越多的運用在癌癥治療領域。目前，腫瘤免疫治療主要運用的藥物是大分子生物抗體。其中PD-1/PD-L1的抑制劑(也被稱為免疫檢查點抑制劑)對多種腫瘤有效。因此，近年來，PD1/PD-L1成為抗腫瘤藥物設計中最吸引人的一個靶標，同時也已被列為最具前景的腫瘤治療靶點之一，因而備受關注。

PD-1在凋亡T雜交瘤細胞中被發(fā)現(xiàn)，由于與細胞凋亡相關，故被命名為程序性細胞死亡受體1。PD-1是一種重要的免疫抑制分子，在抑制腫瘤、病毒感染等疾病相關的抗原特異性T細胞應答中起著關鍵作用。體內(nèi)腫瘤微環(huán)境誘導浸潤的T細胞過度表達PD1，與此同時，腫瘤細胞過度表達配體PD-L1和PD-L2。PD-1與PD-L1的結合導致腫瘤患者T細胞效應功能下調(diào)，從而抑制抗腫瘤免疫應答，導致了T細胞的衰竭。PD-1/PD-L1抑制劑可以阻斷PD-1和PD-L1的結合，干擾負調(diào)控信號，恢復T細胞的活性，從而增強免疫應答。PD-1/PD-L1的抑制劑(也被稱為免疫檢查點抑制劑)對多種腫瘤有效。到目前為止，F(xiàn)DA已經(jīng)批準了6種免疫檢查點抑制劑，它們都是單克隆抗體，包括Ipilimumab(BMS研發(fā)，anti-CTLA-4)，Nivolumab(BMS研發(fā)，anti-PD-1)，Pembrolizumab(Merck研發(fā)，anti-PD-1)、Atezolizumab(anti-PD-L1，羅氏研發(fā))，Duvalumab(抗PD-L1，阿斯利康研發(fā))，Avelumab(抗PD-L1，輝瑞和默克共同研發(fā))。抗體介導的免疫檢查點阻滯劑(ICB)在多種腫瘤類型如晚期轉移性非小細胞肺癌、尿路上皮癌和頭頸部鱗狀細胞癌的臨床試驗中顯示出很好的療效。這些治療方案已被采用作為相關癌癥治療的標準。然而，目前的PD-1/PD-L1單克隆抗體只對一小部分病例和腫瘤類型產(chǎn)生療效。

PD-1/PD-L1抗體藥物就其藥效動力學而言具有靶點專屬特異性和高效性等方面的優(yōu)點。然而就其藥代動力學而言，抗體藥物的缺點也非常明顯，首先，對相關組織和腫瘤細胞穿透性差，代謝半衰期長，口服生物利用度低等，其次，抗體藥物具有免疫原性，因此會引起嚴重的不良反應，而且，抗體藥物制造和分離純化過程很復雜，導致其生產(chǎn)成本非常高昂。與大分子抗體藥物相反，小分子化合物在藥效動力學方面具有很多優(yōu)勢，例如，小分子化合物具有較好的口服生物利用度，對相關組織和腫瘤細胞滲透率高，半衰期合理等，而且小分子化合物具有毒性低，較高的選擇性和有效性等優(yōu)點，因此，小分子腫瘤免疫類藥物有望克服大分子抗體藥物存在的缺點。在腫瘤免疫治療領域，小分子化合物既可以完善現(xiàn)有的抗體藥物存在的不足，也可以與抗體藥物共同使用發(fā)揮協(xié)同作用。隨著科研人員在小分子腫瘤免疫藥物研究中作出的巨大努力，一些高效的小分子化合物陸續(xù)被報道，其中有些小分子化合物已經(jīng)進入臨床研究。然而，迄今為止，沒有一款小分子腫瘤免疫藥物被FDA批準用于癌癥相關治療。因此，以小分子為基礎的腫瘤免疫療法仍然是腫瘤免疫治療最值得的關注的科學領域之一。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種含取代聯(lián)苯的萘，該萘能夠抑制程序性細胞死亡受體1/程序性細胞死亡配1(PD1/PD-L1)的相互結合，可用于制備PD1/PD-L1抑制劑。

本發(fā)明解決上述技術問題的方案如下：

一種含取代聯(lián)苯的萘，該萘的化學結構如下式(I)所示，