[發明專利]PaTx-1毒素及其應用

有效

• 申請號: 201811430351.0
• 申請日: 2018-11-28
• 公開（公告）號: CN109369784B
• 公開（公告）日: 2019-08-30
• 發明（設計）人: 潘偉飚
• 申請（專利權）人: 青海芬陀利華生物科技有限公司
• 主分類號: C07K14/00
• 分類號: C07K14/00;A61K38/16;C07K19/00;A61P29/00;C12N15/11
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 肖宇揚;付靜

本發明主要涉及Phrixotoxin(PaTx?1)毒素延伸多肽及其應用，所述多肽毒素能夠有效且選擇性地阻斷Nav1.7(電壓門控鈉通道α亞基家族)，因此能夠作為選擇性鈉離子通道阻斷劑而在相關Nav1.7鈉離子通道的分子機理，神經信號傳遞，疾病治療等方面有諸多應用。

技術領域

本發明涉及多肽物質及其在藥品制備中的用途，尤其涉及一種能夠有效且選擇性地阻斷Nav1.7(電壓門控鈉通道α亞基家族)的多肽毒素及其用途。

背景技術

電壓門控鈉離子通道(VGSCs)分布十分廣泛，無論是脊椎動物還是無脊椎動物的各種組織中，這些通道都有表達。VGSCs在動作電位的產生和爆發以及神經信號傳導中發揮著重要作用。許多疾病與電壓門控鈉離子通道密切相關，比如疼痛，癲癇等。

VGSCs是興奮性細胞膜上的一種高分子量，多次跨膜的糖蛋白。2003年，國際藥理聯合會公布了VGSCs的命名規則。英文縮寫(NaV)表示電壓敏感鈉離子通道，其中Na代表鈉離子通道，V則表示電壓敏感通道。目前發現的九種鈉離子通道被分別命名為Navl.l-Nav1.9，“1”用于表示1型亞家族，而“1”后面的數字則代表具體亞型。九種鈉通道亞型的氨基酸序列差異性分析顯示Navl.l到Nav 1.9的九種亞型在自然進化中過程中非常保守，同一物種的鈉通道亞型之間序列均相似度在75％以上，這意味著鈉通道中的趨異序列則在很大程度上決定了不同亞型之間的動力學以及生理功能的差異。根據VGSCs對河豚毒素(TTX)是否敏感，九種鈉通道亞型又可以被分為河豚毒素敏感型和河豚毒素不敏感型。前者包括Navl.l、Nav 1.2、Nav 1.3、Nav 1.4、Navl.6、Nav1.7；后者主要有Nav 1.5、Nav 1.8、Nav1.9。

VGSCs在人體組織體內分布廣泛。在中樞神經系統、心臟、骨骼肌等組織中均發現了它們的表達，除Nav 1.4和Nav 1.5外，所有的鈉通亞型在人背根神經節(DRG)細胞上都有表達；Nav 1.1、Nav 1.3、Nav 1.6在心臟組織的橫管里也有分布。同時它們又表現出一定的組織特異性，如電壓門控鈉離子通道Nav1.5主要分布在心肌細胞的細胞膜上，而Nav 1.4僅僅分布在骨骼肌細胞上，Nav1.6在肺泡平滑肌細胞上。

Nav1.7主要在外周交感神經元和感覺神經元中表達。Nav1.7積聚在神經纖維末端，使小規模閾下去極化放大，并作為調節興奮性的閾值通道。Nav1.7功能與各種疼痛狀態有關，包括急性、炎性和/或神經性疼痛。在人體內，已發現Nav1.7的功能獲得性突變與原發性紅斑肢痛癥(該疾病的特征在于肢體灼痛和炎癥)和陣發性劇痛癥相關。與此觀察一致的是，非選擇性鈉通道阻滯劑利多卡因、美西律和卡馬西平可緩解這些疼痛疾病的癥狀。在人體內，Nav1.7的功能喪失性突變導致罕見的常染色體隱性疾病先天性無痛癥，其特征在于完全缺失對疼痛刺激的感知或對疼痛刺激不敏感。