[發(fā)明專利]一種抗凝小分子化合物及其應用和包含其的藥物有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201811427632.0 | 申請日： | 2018-11-27 |
| 公開（公告）號： | CN109627218B | 公開（公告）日： | 2022-03-29 |
| 發(fā)明（設計）人： | 李少金;肖水秀;張肄鵬;邵正;梁旭玲;楊宜球;何小奇 | 申請（專利權(quán)）人： | 深圳市龍華區(qū)中心醫(yī)院 |
| 主分類號： | C07D235/06 | 分類號： | C07D235/06;C07D261/20;A61K31/4184;A61K31/423;A61P7/02 |
| 代理公司： | 北京輕創(chuàng)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11212 | 代理人： | 楊立 |
| 地址： | 518131 廣東省深*** | 國省代碼： | 廣東;44 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 抗凝 分子 化合物 及其 應用 包含 藥物 | ||
本發(fā)明涉及一種抗凝小分子化合物及其應用和包含其的藥物，所述抗凝小分子化合物的結(jié)構(gòu)式為所述抗凝小分子化合物能夠選擇性抑制凝血因子XIa，且具有較強的抗凝活性，能明顯延長血漿活化部分凝血酶時間，而對凝血酶原時間影響很小,對凝血酶時間無影響。該小分子具較強抗血栓形成作用作用，而且可以口服吸收，可作為制備預防和血栓性疾病的口服藥物應用，而且副作用小。
技術(shù)領域
本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領域。具體的說，本發(fā)明涉及一類抗凝血多肽與該抗凝血多肽在制備預防和治療血栓性疾病中的應用。
背景技術(shù)
目前臨床抗血栓藥物防治最重要和最常見的并發(fā)癥是出血，因此找到出血風險小的有效抗凝抗栓藥物具有非常迫切的臨床需要。近年來通過從C型血友病(FXI缺陷證)臨床研究，敲除FXI基因動物實驗和FXIa抑制劑的抗血栓實驗都表明：FXI作為抗血栓防治新靶點，具有藥物治療窗廣和出血副作用小特點，但目前有關fXIa抑制劑作為新藥研究還是最近才得到重視，可供選擇的抑制劑分子非常有限。
血栓栓塞性疾病不僅發(fā)病率高，而已致死率和致殘率也居各種疾病原因的首位，全球大約有25％的死亡是由心肌梗死、腦梗死、肺栓塞等血栓栓塞性疾病引起。目前，血栓栓塞性疾病防治藥物主要有抗凝血、溶栓和抗血小板藥物。無論是如華法林、肝素等傳統(tǒng)的凝血藥物或者像FXa抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班等)(備注：目前最熱藥物是利伐沙班，已上市)和凝血酶抑制劑(達比群酯、水蛭素等)等新藥雖然凝血效果好，但是都有一個致命的不足，藥物治療窗比較窄，容易引起出血并發(fā)癥。因此，研究出血副作用小的藥物的新靶點受到廣泛關注。
FXIa屬于胰蛋白酶樣的絲氨酸蛋白酶家族成員，它的前體是FXI，F(xiàn)XI 不僅是內(nèi)源行途徑引起凝血級聯(lián)反應中必不可少凝血因子之一，而且在凝血級聯(lián)中凝血酶可正反饋激活FXI，活化的FXIa產(chǎn)生更多的凝血酶，具有放大的作用。人類FXI缺陷(C型血友病)，該類病人出血溫和，而恰恰相反，如果FVIII或FIX缺陷的病人常常會自發(fā)性出血，皮膚瘀斑和術(shù)后出血等。通過流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在FXI缺陷的病人中，缺血性休克核靜脈血栓發(fā)病率明顯低于正常人；通過敲除小鼠的FXI基因研究小鼠的血栓形成能力和FXIa 抑制劑的抗血目前，F(xiàn)XI的抑制物主要包括多肽/蛋白酶、肽模擬物、反義核苷酸(ASO)、單抗及小分子抑制劑等五大類。Navaneetham D等發(fā)現(xiàn)蛋白酶連接素2(PN2)對FXIa有很強的活性(Ki＝0.81)，通過動物模型表明PN2 能有效防治血栓形成且不引起明顯的出現(xiàn)反應。廣東醫(yī)科大學彭禮飛教授課題組從鉤蟲分離并改造的AcaNAP10對FXIa有較強的特異性核抑制活性，目前正進行臨床前研究
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一個抗凝小分子化合物及其應用和包含其的藥物。
本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下：
本發(fā)明提供一種抗凝小分子化合物，所述抗凝小分子為結(jié)構(gòu)式為的化合物及其衍生物。
進一步，所述衍生物是指在的基礎上經(jīng)過一個或多個官能團取代、缺失或添加而形成的化合物。
進一步，所述官能團包括氟苯環(huán)、苯基咪唑和丙酸乙酯。
進一步，所述抗凝小分子的衍生物為中的任一種。
進一步，所述抗凝小分子化合物的合成方程式為：
所述抗凝小分子化合物的合成步驟為：
將與CH2(COOH)2按照摩爾比為1:1.1的比例，在76攝氏度條件下反應，得到再將與乙醇按照摩爾比為1:1的比例，在76攝氏度條件下反應，得到
2)將與二氯亞砜按照摩爾比為1:22的比例，在79攝氏度條件下反應，得到
3)將步驟1)中得到的與步驟2)中得到的按照摩爾比為1:1的比例，在0攝氏度條件下反應，得到
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