[發明專利]一種雙-氟喹諾酮噁二唑脲類N-甲基環丙沙星衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201811425175.1
• 申請日: 2018-11-27
• 公開（公告）號: CN109369677B
• 公開（公告）日: 2021-07-06
• 發明（設計）人: 李陽杰;梁君;周敬;胡國強
• 申請（專利權）人: 鄭州工業應用技術學院
• 主分類號: C07D498/06
• 分類號: C07D498/06;C07D413/14;C07D471/04;C07D513/04;A61P35/00;A61P35/02;A61K31/5383;A61K31/496;A61K31/542
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時立新;楊海霞

本發明公開了一種雙?氟喹諾酮噁二唑脲類N?甲基環丙沙星衍生物及其制備方法和應用，其化學結構通式如下式所示：式中，R為乙基、環丙基、氟乙基、與C?8位構成的噁嗪環或與C?8位構成的噻嗪環；L為獨立的氯原子、氟原子、1?哌嗪基、取代的哌嗪?1?基或氮稠雜環；X為?CH、N、?CF或?COCH₃。本發明的雙?氟喹諾酮噁二唑脲類N?甲基環丙沙星衍生物，實現了雙?氟喹諾酮骨架及噁二唑雜環和功能基脲類的有機拼合，進而實現不同藥效團的遷越與疊加，增加了氟喹諾酮的抗腫瘤活性和選擇性，降低對正常細胞的毒副作用，可以作為抗腫瘤活性物質開發全新結構的抗腫瘤藥物。

技術領域

本發明為藥物創新研究技術領域，是一項復雜艱辛的智力創造過程，具體涉及一種雙-氟喹諾酮噁二唑脲類N-甲基環丙沙星衍生物的設計，同時還涉及該類衍生物的制備方法，以及其在抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

新藥研發起源于先導物的發現，而對先導物的結構優化是促進其向成藥發展的關鍵環節。基于結構或機制的理性藥物設計策略，利用現有藥物的優勢骨架或藥效團片段，創建對惡性腫瘤等重大疾病具有治療和功能調控的新型小分子先導物是新藥研發最經濟有效的策略?；诖?，一方面考慮到氟喹諾酮(FQs)作為一類臨床廣泛使用的抗菌藥，其抗菌優勢藥效團骨架為“喹啉(萘啶)-4-酮-3-羧酸”，因其作用靶標—拓撲異構酶(TOPO)也是抗腫瘤藥物的重要靶酶，可通過結構修飾的策略將其抗菌活性轉化為抗腫瘤活性，進而發現新結構的抗腫瘤氟喹諾酮先導物。與此同時，構效關系研究發現氟喹諾酮C-3羧基雖是抗菌活性所必需的，但并非是抗腫瘤活性所必要的藥效團，用雜環或稠雜環作為C-3羧基的等排體可顯著提高其抗腫瘤活性，這為如何轉化抗菌氟喹諾酮藥物到抗腫瘤FQ分子提供了新思路。然而，問題是選擇怎樣結構類型的羧基等排體，并采取與氟喹諾酮骨架怎樣的連接方式將有利于靶向小分子先導物的發現，進一步創新驅動靶向抗腫瘤氟喹諾酮藥物的發現仍是目前亟待要解決的課題。另一方面，基于蛋白酪氨酸激酶(PTK)靶點而構建的靶向抗腫瘤藥物分子已取得重大進展，且有眾多小分子蛋白酪氨酸激酶抑制劑(PTKIs)進入腫瘤的臨床靶向治療，進而激發了靶向治療藥物的發現與研發。同時，對已上市的靶向PTKIs分子的結構進行剖析，其結構可分為芳氨基嘧啶類如伊馬替尼(A)、芳氨基喹唑啉類如吉非替尼(B)、雙芳基脲類如瑞戈菲尼(C)和α，β-不飽和酮類如舒尼替尼(D)等四種結構類型(Fig 1)。為此，充分利用靶向PTKIs分子的結構特征，把2個喹諾酮骨架結構單元通過噁二唑脲為其連接鏈構建成雙-氟喹諾酮噁二唑脲類衍生物，既保留了抗腫瘤氟喹諾酮的結構特點，又體現出靶向PTKIs分子的脲結構特色，可發現新型的氟喹諾酮類抗腫瘤先導化合物，為靶向腫瘤治療藥物的發展提供新思路。

發明內容

本發明的目的是提供一種新結構的化合物，即含雙-氟喹諾酮環取代的噁二唑脲類N-甲基環丙沙星衍生物，具有抗腫瘤的作用和功效，同時提供一種雙-氟喹諾酮環噁二唑脲類N-甲基環丙沙星衍生物的制備方法。

為了實現以上目標，本發明所采用的技術方案是：

一種雙-氟喹諾酮環噁二唑脲類N-甲基環丙沙星衍生物，其化學結構式如通式I所示：

式I中R為乙基、環丙基、氟乙基、與C-8位構成的噁嗪環或與C-8位構成的噻嗪環；

式I中L為獨立的氯原子、氟原子、1-哌嗪基、取代的哌嗪-1-基或氮稠雜環；

X為-CH(碳氫)、-N(氮原子)、-CF(氟取代的碳原子)或-COCH₃(甲氧基取代的碳原子)。

進一步優選的，上述雙-氟喹諾酮噁二唑脲類N-甲基環丙沙星衍生物，為以下式I-1至I-18所示的化合物：