[發(fā)明專利]三氟甲基取代環(huán)戊酮并喹啉化合物及藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法及應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811418585.3
• 申請日: 2018-11-26
• 公開（公告）號: CN109369528B
• 公開（公告）日: 2022-03-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉陽平;韓貴芳;宋玉光;侯靜麗;薛麗
• 申請（專利權(quán)）人: 天津醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號: C07D221/16
• 分類號: C07D221/16;A61P35/00
• 代理公司: 天津諾德知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 12213
• 代理人: 欒志超

本發(fā)明提供三氟甲基取代的環(huán)戊酮并喹啉化合物及藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法，其結(jié)構(gòu)式由下式1表示。制備方法包括在溶劑中，在催化劑存在的條件下，使式25的化合物與三氟甲基化試劑發(fā)生加成反應(yīng)。本申請制得了三氟甲基取代環(huán)戊酮并喹啉化合物，且該類化合物總體表現(xiàn)出很高的抗癌活性，對于人體肺腺癌A?549的體外抗腫瘤作用具有很高的活性，尤其是化合物a、b、c、f、g、s，其可應(yīng)用于制備抗腫瘤藥物，具有極大的開發(fā)價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)化合物技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及三氟甲基取代環(huán)戊酮并喹啉化合物及藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法及應(yīng)用。

背景技術(shù)

喹啉類化合物是氮雜環(huán)中非常重要的一類化合物，因喹啉本身是一個(gè)具有較強(qiáng)活性的環(huán)核，將喹啉環(huán)引入到化合物中后，多會(huì)表現(xiàn)出抗菌、消炎、鎮(zhèn)痛、抗病毒及抗腫瘤等活性，許多小分子藥物經(jīng)喹啉環(huán)修飾后也可以提高其生理活性，增強(qiáng)藥效，使得喹啉類化合物成為了應(yīng)用較廣泛的一類藥物。喹啉骨架廣泛存在于活性天然生物堿中并表現(xiàn)出非常廣闊的生物活性。他們中許多呈現(xiàn)出抗哮喘、抑菌、抗病毒、增強(qiáng)記憶、抗高血壓、抗抑郁、抗過敏、抗瘧疾和抗腫瘤等性質(zhì)。其中環(huán)戊烯并喹啉骨架引起藥物化學(xué)家以及合成化學(xué)家的關(guān)注，例如式A化合物與式B化合物具有優(yōu)異的抗腫瘤活性，式C化合物以及TAS-103具有antiprotozoal活性。

制備環(huán)戊酮并[c]喹啉類化合物，目前已發(fā)展了一些方法。比如，通過Pd催化的鄰炔基鹵代苯與胺的串聯(lián)反應(yīng)合成環(huán)戊烯并喹啉化合物，如下式，

通過分子內(nèi)螺環(huán)化產(chǎn)物在強(qiáng)堿LiHMS作用下發(fā)生重排反應(yīng)構(gòu)筑，如下式。以及通過吲哚炔酮在Lewis催化下構(gòu)筑。

氟是迄今為止所有元素中電負(fù)性最強(qiáng)的元素(C:2.5；H:2.1；F:4.0)，含氟化合物具有較高的膜滲透性、抗代謝穩(wěn)定性及與脂膜的親和力、熱穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性等特點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥及材料等精細(xì)化學(xué)品領(lǐng)域。自1957年第一個(gè)含氟藥物(a-氟化酯酸可的松)被發(fā)現(xiàn)以來，超過150個(gè)含氟藥物被發(fā)現(xiàn)。當(dāng)今市場上超過20％的藥物，以及超過30％的農(nóng)藥分子中含有氟原子。對于氟引起有機(jī)分子生理活性改變?nèi)藗円话阏J(rèn)為這是由于氟原子的以下獨(dú)特性質(zhì)決定的：偽擬效應(yīng)、誘導(dǎo)效應(yīng)、阻斷效應(yīng)、親脂性、氫鍵效應(yīng)等。

在有機(jī)分子中選擇性地引入氟原子或含氟官能團(tuán)能有效地改變其原有機(jī)分子的生理性質(zhì)，影響藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄的過程。而目前尚未有關(guān)于合成含三氟甲基取代的環(huán)戊酮并[c]喹啉類化合物的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的問題是提供三氟甲基取代環(huán)戊酮并喹啉化合物及藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法及應(yīng)用，提高環(huán)戊酮并喹啉化合物的藥物活性及藥效。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種三氟甲基取代的環(huán)戊酮并喹啉化合物及藥學(xué)上可接受的鹽，其結(jié)構(gòu)式由下式1表示：

其中，

X選自氫原子、鹵原子、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、酯基、C0-10氨基、C1-6烷羰基、C1-10烷氧羰基、C1-10烷氨羰基、C1-6烷氧羰氧基、C1-6烷氨羰氧基、C1-10α-胺基烷羰氧基，且n為1-4的整數(shù)；或X選自-OCH₂O、-OCH₂CH₂O，且n為1或2；

Y選自C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-10含氮雜環(huán)、C1-10含氧雜環(huán)、C1-10含硫雜環(huán)；Y為C1-6烷基時(shí)優(yōu)選丁烷基，Y為C3-6環(huán)烷基時(shí)優(yōu)選環(huán)己基，Y為C1-10含硫雜環(huán)時(shí)優(yōu)選為噻吩基；