[發(fā)明專利]葉酸類穩(wěn)定復(fù)合物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811417720.2
• 申請(qǐng)日: 2018-11-26
• 公開（公告）號(hào): CN109456330B
• 公開（公告）日: 2021-05-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李樹安;張珍明;陳達(dá);譚超蘭;劉義德;孫成全;占垚;彭曉涵;夏天;張雪冬;徐睿
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 連云港德洋化工有限公司;淮海工學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D475/04
• 分類號(hào): C07D475/04
• 代理公司: 南京理工大學(xué)專利中心 32203
• 代理人: 鄒偉紅

本發(fā)明公開了一種葉酸類穩(wěn)定復(fù)合物及其制備方法，包括如下步驟：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在反應(yīng)容器中依次加入海藻酸鈉、蒸餾水、葉酸類化合物，使其完全溶解成溶液或形成均勻糊狀物，用滴管或針頭吸入后，移至可溶性鈣鹽水溶液的液面上方，逐滴加入，鈣化一段時(shí)間后，減壓抽濾、洗滌、真空干燥即得所述的葉酸類穩(wěn)定復(fù)合物。本發(fā)明以海藻酸鈉與葉酸類化合物為原料，滴加到可溶性鈣鹽水溶液中獲得在室溫、光照、氧氣下穩(wěn)定的葉酸類化合物?海藻酸鈉?葡萄酸鈣復(fù)合物，使得葉酸類化合物固定于復(fù)合物的體型網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中而與外界氧氣及水隔絕，以解決葉酸類化合物在運(yùn)輸和保存過程中不穩(wěn)定的問題。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)中間體合成領(lǐng)域，具體涉及葉酸類穩(wěn)定復(fù)合物及其制備方法。

背景技術(shù)

眾所周知，葉酸可預(yù)防胎兒神經(jīng)管畸形，但準(zhǔn)確地說，葉酸須在人體內(nèi)經(jīng)過一系列復(fù)雜代謝轉(zhuǎn)變成(6S)-5-甲基四氫葉酸才能發(fā)揮作用。(6S)-5-甲基四氫葉酸分子中含有1個(gè)-NH₂、4個(gè)-NH-、2個(gè)＝N-及2個(gè)-COOH，化學(xué)名稱為(6S)-N-[4-[2-氨基-4-羥基-5,6,7,8-四氫-5-甲基-6-蝶啶基]甲氨基]苯甲?；鵠-L-谷氨酸，簡(jiǎn)稱為(6S)-5-甲基四氫葉酸、L-5-甲基四氫葉酸，CAS：31690-09-2，是葉酸類藥物中最具生物活性和功能的形式、參與甲基化過程以及DNA合成，可直接被人體利用，是人體血漿和細(xì)胞內(nèi)游離葉酸唯一存在形式，也是唯一可穿透血腦屏障的葉酸類藥物，可用作食品添加劑和藥物，臨床用于預(yù)防新生兒神經(jīng)管缺陷、重度抑郁、防治阿爾茨海默病、治療和預(yù)防巨幼紅細(xì)胞性貧血及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，治療重度抑郁和重度阿爾茨海默病，另外，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委2017年第13號(hào)公告6S-5-甲基四氫葉酸鈣作為食品營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化劑。5-甲酰四氫葉酸，CAS號(hào):58-05-9，是抗腫瘤藥甲氨蝶呤的解毒劑。

人體自身不能合成葉酸，只能從體外富含葉酸的食物如大豆、菠菜等或外界直接攝取的葉酸經(jīng)葉酸還原酶的還原和VB₁₂的催化下還原為一碳單位(如甲基)載體的四氫葉酸，隨后甲基化形成(6S)-5-甲基四氫葉酸等四氫葉酸衍生物，其中(6S)-5-甲基四氫葉酸是葉酸在體內(nèi)主要的活性代謝產(chǎn)物，參與了多項(xiàng)生化過程，作為甲基供體參與核苷酸的合成及影響DNA的生物合成。人體中，葉酸缺乏或某些藥物抑制葉酸還原酶，葉酸轉(zhuǎn)化為四氫葉酸將減少，女性懷孕四氫葉酸需求量增高，這些人群體內(nèi)已有四氫葉酸不能傳遞足夠量一碳單位滿足合成嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸所需，因此，須從體外及時(shí)補(bǔ)充(6S)-5-甲基四氫葉酸。化學(xué)合成獲得的5-甲基四氫葉酸為(6S)-5-甲基四氫葉酸與(6R)-5-甲基四氫葉酸的外消旋體，其中，(6R)構(gòu)型無生化活性，攝入人體后由腎臟排出^[7]，而(6S)構(gòu)型是葉酸的主要自然形式，但無論葉酸、5-甲酰四氫葉酸，還是5-甲基四氫葉酸、(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽均不穩(wěn)定、極易氧化而降低藥效，如(6S)-5-甲基四氫葉酸初級(jí)氧化產(chǎn)物5-甲基-二氫葉酸或4-羥基-5-甲基-四氫葉酸對(duì)T淋巴細(xì)胞增殖具有顯著的抑制作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種葉酸類穩(wěn)定復(fù)合物及其制備方法。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)解決方案是：一種葉酸類穩(wěn)定復(fù)合物及其制備方法，包括如下步驟：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在反應(yīng)容器中依次加入海藻酸鈉、蒸餾水、葉酸類化合物，使其完全溶解成溶液或形成均勻糊狀物，用一定管徑的滴管或針頭吸入后，移至可溶性鈣鹽水溶液的液面上方一定高度，逐滴加入，鈣化1h后，形成微黃色復(fù)合物顆粒，減壓抽濾、洗滌、真空干燥即的所述的葉酸類穩(wěn)定復(fù)合物。

進(jìn)一步的，葉酸類化合物包括5-甲基四氫葉酸、(6S)-5-甲基四氫葉酸、5-甲酰基四氫葉酸。

進(jìn)一步的，可溶性鈣鹽為氯化鈣、葡萄酸鈣、酒石酸鈣、檸檬酸鈣、乳酸鈣中任意一種。

進(jìn)一步的，可溶性鈣鹽水溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1％～7％，海藻酸鈉與可溶性鈣鹽質(zhì)量比為1:4～1:8。

進(jìn)一步的，海藻酸鈉、葉酸類化合物及蒸餾水的質(zhì)量比為1:4:45～1:8:41。