[發(fā)明專利]雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸甲酯的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811408658.0
• 申請日: 2018-11-23
• 公開（公告）號: CN109467584B
• 公開（公告）日: 2021-05-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉紅;周楷蘭;申玉良;曹春宇;王力;彭正中
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南玉新藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 上海金盛協(xié)力知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31242
• 代理人: 羅大忱

本發(fā)明公開了一種雄甾?4?烯?3?酮?17β?羧酸甲酯的合成方法，包括如下步驟：(a)以甾醇發(fā)酵物雄甾?4?烯?3,17?二酮為起始原料，將其3位酮基進行醚化保護得到式2化合物；(b)將式2化合物的17位酮進行Witt反應(yīng)、水解重排得到式3化合物；(c)將式3化合物進行酯化，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集式1所述的雄甾?4?烯?3?酮?17β?羧酸甲酯。本發(fā)明原料來源穩(wěn)固、污染少、綠色環(huán)保、價格低廉，為一種低成本、過程簡單簡捷、更為綠色環(huán)保的合成方法。反應(yīng)式如下：

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種從甾醇發(fā)酵物合成甾體激素藥物中間體的方法，具體涉及到非那雄胺和度他雄胺的一種中間體雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸甲酯的合成方法。

背景技術(shù)

甾體類藥物是銷售額僅次于抗生素的世界第二大類藥物。甾體激素類藥物傳統(tǒng)的合成是以黃姜提取物(薯蕷皂素)降解獲得的雙烯為原料衍生而來。

非那雄胺是目前治療老年男性前列腺肥大與前列腺增生的一線臨床用藥，同時也用于治療早期前列腺癌。雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸甲酯生產(chǎn)非那雄胺度他雄胺等的重要中間體。

雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸甲酯的傳統(tǒng)生產(chǎn)方法是以雙烯為起始原料，經(jīng)催化加氫、溴仿反應(yīng)、水解、奧氏氧化等制得。現(xiàn)階段工業(yè)上從薯蕷皂素降解獲得雙烯會產(chǎn)生大量的含鉻廢水及含酸廢水，這些會對環(huán)境和人體均會產(chǎn)生危害，而且從薯蕷皂素(化合物4)開始要經(jīng)過保護、氧化、裂解、消除等才能獲得起始原料雙烯。其合成路線如下：

我國是油料生產(chǎn)大國，油脂工業(yè)副產(chǎn)品中蘊藏著豐富的植物甾醇資源，如豆甾醇、β-谷甾醇等都具有甾體母核，是合成甾體激素中間體的理想原料。長期以來，這些資源都沒有得到好的利用，有些甚至被當作廢物丟棄。隨著生物技術(shù)的發(fā)展，國內(nèi)外以植物甾醇為起始原料進行微生物降解，得到了甾體藥物重要的中間體，如雄甾-4-烯-3,17-二酮(4AD)、雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮(ADD)和9α-羥基-雄甾-4-烯-3,17-二酮(9α-OH-4AD)等。

但是，傳統(tǒng)雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸甲酯合成中，其重量收率較低，高污染、高成本、過程復(fù)雜，難以滿足工業(yè)化生產(chǎn)的需要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是公開一種從甾醇發(fā)酵物合成雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸甲酯的方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷。

本發(fā)明的方法，包括如下步驟：

(a)以甾醇發(fā)酵物雄甾-4-烯-3,17-二酮(4AD)為起始原料，將其3位酮基進行醚化保護得到式2化合物3-甲氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮；

(b)將式2化合物3-甲氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮的17位酮進行Witt反應(yīng)、水解重排得到式3化合物；

(c)將式3化合物進行酯化，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集式1化合物，即為所述的雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸甲酯，反應(yīng)式如下：

所述步驟(a)是在0-50℃的有機溶劑中，起始原料雄甾-4-烯-3,17-二酮(4AD)在酸的催化下，與醚化劑進行反應(yīng)3～10小時，得到式2；

所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃中的一種或幾種混合；

所述的酸催化劑為對甲苯磺酸、樟腦磺酸、吡啶鹽酸鹽、吡啶硫酸鹽，所述的酸催化劑的重量用量為起始原料的0.5～20％；

所述的醚化劑為原甲酸三甲酯或原乙酸三甲酯；

所述的起始原料與醚化劑的摩爾比為1:1—10；

所述的甾醇發(fā)酵物雄甾-4-烯-3,17-二酮(4AD)，可采用CN03804973.2的方法制備，或者，采用商業(yè)化產(chǎn)品；