[發明專利]一種抗結核化合物及其在制備抗結核藥物中的應用以及一種抗結核藥物組合物

有效

• 申請號: 201811407632.4
• 申請日: 2018-11-23
• 公開（公告）號: CN109293681B
• 公開（公告）日: 2020-04-07
• 發明（設計）人: 肖春玲;王玉成;李子強;鄧琪;劉憶霜;關艷;蒙建州;王菊仙;張國寧;朱梅;王保國
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院醫藥生物技術研究所
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;A61K31/549;A61K31/433;A61P31/06
• 代理公司: 北京高沃律師事務所 11569
• 代理人: 代芳

本發明提供了一種抗結核化合物，具有式I所示結構，當式I中n＝0時，本發明提供的化合物是一種均三唑并噻二唑衍生物(IMB?SDb8)，當式I中n＝1時，本發明提供的化合物是一種均三唑并噻二嗪衍生物(IMB?SDc9)。根據實施例中的抗結核活性評價結果可知，化合物IMB?SDb8和IMB?SDc9具有明確的抗結核桿菌活性，且生物利用度較好，毒性小，在制備抗結核藥物方面具有廣闊的應用前景。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，特別涉及一種抗結核化合物及其在制備抗結核藥物中的應用以及一種抗結核藥物組合物。

背景技術

結核病是由結核分枝桿菌復合群(Mycobacterium tuberculosis complex, 簡稱結核分枝桿菌或結核菌)引起的慢性感染性疾病，可累及全身多器官系統，最常見的患病部位是肺臟，占各器官結核病總數的80-90％。也可以累及肝、腎、腦、淋巴結等器官。結核分枝桿菌復合群包括結核分枝桿菌、牛分枝桿菌、非洲分枝桿菌和田鼠分枝桿菌，引起人類疾病的主要是結核分枝桿菌。

近年來，隨著結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis，MTB)中的耐單藥(SDR-MTB)、多藥耐藥(MDR-MTB)和廣泛耐藥結核分枝桿菌 (XDR-MTB)的不斷出現和蔓延，使得傳統抗結核藥物的臨床治療效率不斷下降，不能有效應對由耐藥結核桿菌引發的結核疫情，結核病也因此再次成為嚴重危害人類健康和公共安全的傳染性疾病。

最新世界衛生組織統計結果表明，2016年全球范圍內新增結核病患者 1040萬，其中49萬人感染了MDR-MTB；死亡患者170萬，其中37萬人死于MTB與人類免疫缺陷病毒(HIV)合并感染。

新型抗結核藥物匱乏，近五十年僅兩個新藥上市，一旦耐藥性傳播，又會陷入無藥可用的困境。研發新型的高效、低毒的抗結核藥物，解決結核病治療所面對的難題成為控制結核病疫情的當務之急。

發明內容

有鑒于此，本發明目的在于提供一種抗結核化合物及其在制備抗結核藥物中的應用以及一種抗結核藥物組合物。本發明提供的抗結核化合物生物利用度較好，毒性小，在制備抗結核藥物方面具有廣闊的應用前景。

為了實現上述發明目的，本發明提供了以下方案：

一種抗結核化合物，具有式I所示結構：

式I中，n＝0或1。

本發明還提供了上述方案所述的抗結核化合物在制備抗結核分歧桿菌藥物中的應用。

本發明還提供了一種抗結核藥物組合物，包括有效成分和藥學上可接受的載體，所述有效成分為上述方案所述的抗結核化合物。

優選的，單元劑型的藥物組合物中有效成分的含量為1～5000mg。

本發明還提供了上述方案所述抗結核藥物組合物在制備抗結核分歧桿菌藥物中的應用。

本發明提供的抗結核化合物，具有式I所示結構，當式I中n＝0時，本發明提供的化合物是一種均三唑并噻二唑衍生物(IMB-SDb8)，當式I中n＝1時，本發明提供的化合物是一種均三唑并噻二嗪衍生物(IMB-SDc9)。根據實施例中的抗結核活性評價結果可知，化合物IMB-SDb8和IMB-SDc9具有明確的抗結核桿菌活性，對結核分枝桿菌標準菌株H37Rv具有抑制活性，MIC分別為0.5μg/mL和1.0μg/mL；初步藥代動力學實驗結果顯示IMB-SDb8口服生物利用度為21.74％；心臟毒性研究結果顯示IMB-SDb8沒有明顯心臟毒性問題；小鼠急性毒性實驗結果表明IMB-SDb8的半數致死量LD50>1000mg/kg；初步研究顯示IMB-SDb8具有良好的成藥性，表明該化合物作為抗結核藥物具有良好應用前景。

附圖說明