[發明專利]一種含三氟甲基3，6’-非對稱雙吲哚化合物及其合成方法

有效

• 申請號: 201811407604.2
• 申請日: 2018-11-23
• 公開（公告）號: CN109293550B
• 公開（公告）日: 2020-09-25
• 發明（設計）人: 饒衛東;凌媛;安鏑;凌想想;周媛媛
• 申請（專利權）人: 南京林業大學
• 主分類號: C07D209/10
• 分類號: C07D209/10
• 代理公司: 南京業騰知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 32321
• 代理人: 李靜

本發明提供了一種含三氟甲基3,6’?非對稱雙吲哚化合物及其合成方法，在溶劑中加入三氟甲基吲哚甲醇類化合物、2?取代吲哚、Lewis acid催化劑，進行付?克烷基化反應，薄板層析跟蹤反應直至反應完全，然后將反應液旋蒸濃縮，并通過硅膠柱層析得到目標產物含三氟甲基3,6’?非對稱雙吲哚化合物，該含三氟甲基3,6’?非對稱雙吲哚化合物具有三氟甲基取代的季碳中心。整個反應采用“一鍋法”進行，操作簡便高效，產率較高且反應底物范圍廣。研發制得的含三氟甲基3,6’?非對稱雙吲哚化合物具有潛在生物活性，可經過后續測試或者改性成為藥物。

技術領域

本發明屬于化學合成技術領域，具體涉及一種含三氟甲基3,6’-非對稱雙吲哚化合物及其合成方法。

背景技術

吲哚類化合物是一類重要的生物堿，廣泛存在于天然產物中。雙吲哚類化合物作為吲哚類化合物的一個重要分支，其結構含有兩個吲哚并具有吲哚類化合物的一系列特性，在醫藥以及材料等領域應用廣泛。例如，天然產物mucronatins A和B表現出乙酰膽堿酯酶抑制活性；從新喀里多尼亞海綿中分離出的雙吲哚生物堿C和D表現出抗血清素活性，對絲氨酸生長抑制素和神經肽Y受體具有很強的活性。目前，對稱雙吲哚類化合物的合成已被廣泛探索，并應用于很多領域。與之相比，非對稱雙吲哚類化合物其藥理特征也引起極大關注，但是關于其合成研究報道較少。

目前，主要通過3-吲哚甲醇和不同吲哚的付-克烷基化反應合成非對稱雙吲哚類化合物 (Tetrahedron,2005,61(43):10235-10241；Green Chemistry,2016,18(4):1032-1037)，但是這類方法只適用于合成3,3’-非對稱雙吲哚化合物。

含氟基團可替代藥物分子中的其他基團，能夠顯著提高藥物的藥用價值以及性能。含有三氟甲基(-CF₃)的化合物在藥物、農藥、材料以及染料方面得到了廣泛應用。例如，治療精神抑郁的藥物Prozac、治療關節炎的藥物Celebrex和抗艾滋病藥物Efavirena等都含有三氟甲基。但是，含氟雜環化合物的制備比較困難，有關其合成的研究報道較少。

非對稱雙吲哚類化合物以及含氟化合物都在醫藥領域有顯著的功效，將三氟甲基引入到雙吲哚類化合物中將具有潛在的藥用價值。其次，吲哚C-6位置活性比較低而需要借助合適的導向基團和催化劑的作用，對于吲哚C-6位上的C-H鍵活化或者官能團化的成功例子極少。

目前，對于非對稱雙吲哚的研究大多局限于3,3’-非對稱雙吲哚化合物的合成，而對3,6’- 非對稱雙吲哚化合物的合成研究很少，目前僅有一例文獻報道可實現合成3,6’-非對稱雙吲哚(Angew.Chem.Int.Ed.2018,57:11004-11008)，該文獻使用6-吲哚芐醇與吲哚在磷酸催化下付-克烷基化反應得到3,6’-非對稱雙吲哚，但該方法的原料不易制備，并且合成的產物僅僅具有雙吲哚取代的三級碳中心，不能夠得到具有季碳中心的雙吲哚化合物。

發明內容

本發明的目的在于解決現有技術中在合成含三氟甲基3,6’-非對稱雙吲哚化合物方面的不足，提供一種含三氟甲基3,6’-非對稱雙吲哚化合物及其合成方法。該3,6’-非對稱雙吲哚化合物具有三氟甲基取代的季碳中心，并且制備方法具有底物適用范圍廣、簡便高效等優點。

為實現上述目的，本發明提供了如下技術方案：

一種含三氟甲基3,6’-非對稱雙吲哚化合物，其結構式如式(I)所示：

其中，R¹、R²、R³為各自獨立的基團，R¹選自鹵素原子、甲氧基、甲基、酯基、羥基或烷基中的一種；R²選自苯基、鹵素取代苯基、烷基取代苯基或萘基中的一種；R³選自苯基、環烷基或烷基的一種。