[發明專利]一種α-芋螺毒素Mr1.1及其突變體Mr1.1[I15L]

在審

• 申請號: 201811402578.4
• 申請日: 2018-11-23
• 公開（公告）號: CN109517038A
• 公開（公告）日: 2019-03-26
• 發明（設計）人: 于日磊;梁家珍;徐錫明
• 申請（專利權）人: 中國海洋大學
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;A61K38/10;A61P35/00;A61P29/00
• 代理公司: 北京匯捷知識產權代理事務所(普通合伙) 11531
• 代理人: 李宏偉

本發明公開了一種α?芋螺毒素Mr1.1及其突變體Mr1.1[I 15L]，α?芋螺毒素Mr1.1及其突變體Mr1.1[I 15L]結構如下本發明的有益效果是得到新的α?芋螺毒素Mr1.1，能夠作用于人體α9α10nAChR，活性遠高于α?芋螺毒素Vc1.1,能夠開發出新的用于治療疼痛或腫瘤的多肽藥物。

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，涉及一種α-芋螺毒素Mr1.1及其突變體Mr1.1[I15L]。

背景技術

α9α10乙酰膽堿受體(nAChR)為近年來新發現的乙酰膽堿受體亞型之一，是治療慢性疼痛的靶標，對外傷和化療引起的疼痛具有明顯作用，另外α9α10nAChR被發現在腫瘤細胞中被過量表達，也可作為抗腫瘤藥物作用靶點。目前，特異性作用于α9α10nAChR的α-芋螺毒素為Vc1.1，RgIA和PeIA等。但是由于人體和老鼠體內α9α10nAChR的差異性，這些毒素在人體α9α10nAChR上的活性明顯下降，不足以成藥。其中Vc1.1本已進入二期臨床，結果在人體α9α10nAChR上活性下降了100倍(相比于老鼠α9α10nAChR)。因此急需找出新的能夠特異性作用于人體α9α10nAChR的芋螺毒素，并對其進行構效關系研究，以便開發出新的用于治療疼痛或抗腫瘤的多肽類藥物。

發明內容

本發明的目的在于提供一種α-芋螺毒素Mr1.1及其突變體Mr1.1[I15L]，本發明的有益效果是得到新的α-芋螺毒素Mr1.1，能夠作用于人體α9α10nAChR，活性遠高于α-芋螺毒素Vc1.1,能夠開發出新的用于治療疼痛或腫瘤的多肽藥物。

本發明所采用的技術方案是α-芋螺毒素Mr1.1及其突變體Mr1.1[I15L]結構如下

進一步，所述α-芋螺毒素Mr1.1及其突變體Mr1.1[I15L]能夠作用于人體α9α10nAChR，活性遠高于α-芋螺毒素Vc1.1,能夠開發出新的用于治療疼痛或腫瘤的多肽藥物。

附圖說明

圖1是Mr1.1以及Mr1.1[I15L]的合成方法。

具體實施方式

下面結合具體實施方式對本發明進行詳細說明。

Mr1.1及其突變體Mr1.1[I15L]是通過PCR對Conus marmoreus的毒液管的cDNA序列進行擴增而得到的新的α-4/7芋螺毒素。Can Peng.Weihua Chen.et.al.的研究表明，Mr1.1可在體外特異性抑制鼠神經元nAChR，并在體外顯示出鎮痛作用。Mr1.1能夠特異性作用于老鼠α7nAChR。其能夠在1umol水平抑制40％乙酰膽堿引起的α6α3β2nAChR的電流強度，因此，其鎮痛作用來源于其對于這些受體的作用上，不僅僅包括α7nAChR。關于其合成，Mr1.1及其突變體Mr1.1[I15L]通過化學合成的手段進行研究，以固相合成為基礎，采取Fmoc保護的策略，以及二步氧化法合成得到，Mr1.1以及Mr1.1[I15L]的合成方法如圖1所示。

α-芋螺毒素Mr1.1及其突變體Mr1.1[I15L]為多肽類化合物，其包含有兩對二硫鍵，為I–III、II–IV連接方式,且C端酰胺化。其結構如附圖所示(其氨基酸結構均用氨基酸的簡寫表示，兩個半胱氨酸之間的連接表示其側鏈之間形成的二硫鍵)。α-芋螺毒素Mr1.1及其突變體Mr1.1[I15L]結構如下：