[發(fā)明專利]一種抗腫瘤組合物及其應(yīng)用、抗腫瘤藥物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811401837.1
• 申請(qǐng)日: 2018-11-22
• 公開（公告）號(hào): CN109453156A
• 公開（公告）日: 2019-03-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王繼剛;谷麗維;劉丹丹;孫鵬;徐承超;孫繼超;朱永平;孟雨晴;李玉潔;廖福龍;高鵬;呂明;朱曉新
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所
• 主分類號(hào): A61K31/337
• 分類號(hào): A61K31/337;A61K31/4745;A61K31/366;A61K31/357;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州睿信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 41119
• 代理人: 張兵兵

本發(fā)明涉及一種抗腫瘤組合物及其應(yīng)用、抗腫瘤藥物，屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的抗腫瘤組合物包括第一抗腫瘤組分和第二抗腫瘤組分，所述第一抗腫瘤組分為多西他賽、伊立替康中的一種或兩種或者多西他賽、伊立替康中的一種或兩種的鹽；所述第二抗腫瘤組分為雙氫青蒿素，所述第一抗腫瘤組分與雙氫青蒿素的摩爾比為1：2?100；或者所述第二抗腫瘤組分為青蒿素類衍生物，所述第一抗腫瘤組分與青蒿素或代謝產(chǎn)生的雙氫青蒿素的摩爾比為1：2?100，所述能夠代謝產(chǎn)生雙氫青蒿素的抗腫瘤化合物為青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚中的一種或幾種的組合。本發(fā)明的抗腫瘤組合物兩種抗腫瘤組分具有協(xié)同增效作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種抗腫瘤組合物及其應(yīng)用、抗腫瘤藥物，屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

惡性腫瘤至今仍無(wú)法治愈，已成為當(dāng)今全球突出的公共衛(wèi)生問(wèn)題。世界衛(wèi)生組織稱，目前全球平均每8個(gè)死亡病例中就有1人死于癌癥，比艾滋病、瘧疾和結(jié)核病導(dǎo)致的死亡人數(shù)總和還要高。國(guó)際癌癥研究中心(IARC)的數(shù)據(jù)表明，2002年全世界惡性腫瘤新發(fā)病例約為1090萬(wàn)例，死亡670萬(wàn)例。IARC提供的研究報(bào)告顯示，到2020年全球每年新增癌癥患者人數(shù)將達(dá)到1500萬(wàn)人。WHO統(tǒng)計(jì)表明，2012年全球癌癥新增病例和死亡人數(shù)出現(xiàn)驚人的增長(zhǎng)，中國(guó)更是高居榜首。國(guó)家癌癥中心發(fā)布的最新一期“中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析報(bào)告”顯示，2014年全國(guó)新發(fā)惡性腫瘤病例約380.4萬(wàn)例，死亡病例229.6萬(wàn)例。中國(guó)分別約占全球惡性腫瘤新發(fā)病例與死亡病例的21.8％和27％，在184個(gè)國(guó)家和地區(qū)中，位居中等偏上水平。這意味著平均每分鐘有7人被確診為癌癥，4人因癌癥死亡。目前癌癥治療的方式主要有手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)療法、生物治療等，其中，化學(xué)藥物治療仍是主要的治療方式。

治療癌癥的化學(xué)藥物中，多西他賽(Docetaxel)，主要治療晚期乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌，對(duì)頭頸部癌、小細(xì)胞肺癌、胃癌、胰腺癌、黑色素瘤等也有一定療效。

伊立替康(Irinotecan)，用于成人轉(zhuǎn)移性大腸癌的治療，對(duì)于經(jīng)含5－Fu化療失敗的患者，可作為二線治療。

青蒿為常用中藥，是一年生菊科植物黃花蒿(Aretemisiaannua L.)的干燥地上部分。古本草書記述的“草蒿”及“青蒿”與“黃花蒿”無(wú)異，中藥習(xí)稱“青蒿”，而植物學(xué)通稱為“黃花蒿”。

中藥青蒿具有清虛熱、除骨蒸、解暑熱、截瘧、退黃的功效，在我國(guó)有兩千多年的應(yīng)用歷史。1971年我國(guó)屠呦呦研究團(tuán)隊(duì)首次從中藥植物黃花蒿中提取出了青蒿素(Artemisinin，ART)，并于1972年確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)為倍半萜類化合物。青蒿素是我國(guó)首創(chuàng)、國(guó)際認(rèn)可的抗瘧藥物。在青蒿素的基礎(chǔ)上，研究人員保留過(guò)氧橋活性結(jié)構(gòu)，相繼研制出青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚、雙氫青蒿素、馬來(lái)酸蒿乙醚胺(SM934)等一系列青蒿素衍生物。

青蒿素及幾種常見的青蒿素衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

近年來(lái)多項(xiàng)研究證實(shí)，青蒿素及其衍生物藥理作用廣泛，不僅對(duì)瘧疾、弓形蟲等寄生蟲疾病有治療作用，還具有抗炎、抗腫瘤以及免疫調(diào)節(jié)的功能，對(duì)紅斑狼瘡、風(fēng)濕等均有顯著療效，對(duì)白血病、非小細(xì)胞肺癌、肝癌、胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、宮頸癌、前列腺癌等均有治療作用。其作用機(jī)制主要表現(xiàn)為抑制細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、鐵離子介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用、抗血管形成、放化療增敏及多藥耐藥腫瘤細(xì)胞的逆轉(zhuǎn)作用等方面。雙氫青蒿素(Dihydroartemisinin，DHA)是青蒿素經(jīng)硼氫化鈉還原的化合物，是青蒿素的活性代謝產(chǎn)物。DHA抗腫瘤活性良好；值得注意的是，DHA是上述青蒿素類衍生物共有的活性代謝產(chǎn)物，是現(xiàn)有青蒿素類衍生物的典型代表。青蒿素及其衍生物潛在的臨床新適應(yīng)癥符合當(dāng)前全球疾病譜演變規(guī)律，針對(duì)當(dāng)前新分子實(shí)體藥物研發(fā)疲軟現(xiàn)狀，設(shè)計(jì)該類藥物應(yīng)用組合物蘊(yùn)藏巨大開發(fā)潛力。多西他賽和伊立替康與青蒿素及其衍生物的藥物組合物應(yīng)用于腫瘤治療還未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容