[發明專利]合成兒茶素的新方法

在審

• 申請號: 201811397732.3
• 申請日: 2014-01-27
• 公開（公告）號: CN110003159A
• 公開（公告）日: 2019-07-12
• 發明（設計）人: 松迪普·杜加爾;迪內希·馬哈詹;庫馬爾·桑托什·拉伊;維納亞克·特里帕蒂;伊什瓦·拉凱什·帕蒂爾
• 申請（專利權）人: 斯法爾制藥私人有限公司
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30;C07D311/32;C07D311/62;A61K31/353;A61P43/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;彭鯤鵬

1.一種用于合成(+)表兒茶素和(-)表兒茶素或其中間體的對映體純表兒茶素或對映體富集表兒茶素或外消旋混合物的方法，其包括：

I.通過一個或多于一個的選擇性保護步驟獲得五保護的槲皮素；

II.還原步驟I中獲得的所述五保護的槲皮素；

III.任選地使步驟II的化合物脫保護；

IV.在手性/非手性還原劑的存在下，還原步驟II或步驟III中獲得的化合物，以獲得手性中間體；以及

V.使步驟IV中獲得的所述手性中間體脫保護和/或氫化，以獲得(-)表兒茶素或(+)表兒茶素；或者

VI.任選地同時使步驟II中獲得的化合物氫化和脫保護，以獲得外消旋表兒茶素。

2.根據權利要求1所述的方法，其中在大氣壓力下，在0℃至80℃的溫度下，且在保護劑、堿和有機溶劑的存在下進行羥基的選擇性保護，其中所述保護劑選自：烯丙基溴、炔丙基溴、芐基溴、芐基氯、2-氟乙基溴、4-硝基芐基溴、4-氯芐基溴、4-甲氧基芐基溴、α-溴-對甲基苯甲腈、肉桂基溴、4-溴巴豆酸甲酯、巴豆基溴、1-溴-2-戊烯、3-溴-1-丙烯基苯基砜、3-溴-1-三甲基硅基-1-丙炔、3-溴-2-辛炔、1-溴-2-丁炔、2-皮考基氯、3-皮考基氯、4-皮考基氯、4-溴甲基喹啉、溴乙腈、表氯醇、溴氟甲烷、溴硝基甲烷、溴乙酸甲酯、甲氧基甲基氯、溴乙酰胺、2-溴苯乙酮、1-溴-2-丁酮、溴氯甲烷、溴甲基苯基砜、1，3-二溴-1-丙烯、三甲基氯硅烷和叔丁基二甲基氯硅烷，

所述堿選自：堿金屬氫化物、二烷基酰胺、雙(三烷基硅基)酰胺、二氮雜二環十一碳烯、堿金屬碳酸鹽和堿金屬氫氧化物，并且所述有機溶劑選自：丙酮、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氧六環、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二甲基亞砜和N-甲基吡咯烷酮，或其混合物。

3.根據權利要求1所述的方法，其中在還原劑存在下在有或沒有路易斯酸的情況下進行步驟II的所述還原，所述還原劑選自鈉汞齊、鋅汞齊、金屬氫化物和紅鋁溶液，所述路易斯酸選自氯化鋁、氯化鈰、氯化鋅、三氟化硼和碘。

4.根據權利要求1所述的方法，其中步驟IV的所述手性/非手性還原劑選自：硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰、9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷、‘S’或‘R’型硼-(3-蒎基)-9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷、(-)二異松蒎烯基硼烷、L-selectride、威爾金森催化劑、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌、Hantzsch酯、氫化鋁、二異丁基氫化鋁、三烷氧基氫化鋁和雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉。

5.根據權利要求1所述的方法，其中步驟(V)的脫保護和/或氫化在20℃至60℃的溫度下，在氫化催化劑、以及溶劑或溶劑混合物的存在下使用氫氣進行，

其中

所述氫化催化劑選自鉑、鈀和鎳，并且所述溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃和乙酸，或其混合物。

6.根據權利要求1所述的方法，其包括：

i.選擇性地保護槲皮素的7、3’和4’位；

ii.同時或按順序保護步驟(i)中獲得的化合物的3位和5位的羥基；

iii.用還原劑還原步驟(ii)中獲得的化合物；

iv.使步驟(iii)中獲得的化合物選擇性脫保護；

v.選擇性還原步驟(iv)中獲得的化合物，從而獲得經保護的(-)表兒茶素或(+)表兒茶素或兩者的混合物；以及

vi.使經保護的表兒茶素脫保護，以提供(-)表兒茶素或(+)表兒茶素或兩者的混合物。