[發明專利]一種2-亞胺苯并咪唑類化合物及醫藥用途

有效

• 申請號: 201811390517.0
• 申請日: 2018-11-21
• 公開（公告）號: CN109503495B
• 公開（公告）日: 2020-07-31
• 發明（設計）人: 高劍;姚若斯
• 申請（專利權）人: 徐州醫科大學
• 主分類號: C07D235/30
• 分類號: C07D235/30;A61P35/02;A61K31/5377;A61K31/4184
• 代理公司: 南京思拓知識產權代理事務所(普通合伙) 32288
• 代理人: 呂鵬濤

本發明涉及一種2?亞胺苯并咪唑類化合物及其醫藥用途，屬于藥物化學和藥物治療學領域。本發明提供的式I或式II所示的2?亞胺苯并咪唑類化合物或其藥學上可接受的鹽，可應用于制備與白血病有關的藥物方面，特別是在制備μ阿片受體拮抗劑藥物方面。

技術領域

本發明涉及藥物化學和藥物治療學領域，具體涉及一種2-亞胺苯并咪唑類化合物，本發明還涉及該類化合物或其藥學上可接受的鹽在制備與白血病有關的藥物方面的應用，特別是在制備μ阿片受體拮抗劑藥物方面的應用。

背景技術

白血病(Leukemia)是一類發生于造血器官，由于血液和骨髓中白細胞及其前體細胞的增殖和發育異常而引發的一種克隆性惡性腫瘤疾病。其臨床癥狀表現為出血、貧血、感染和器官積聚和浸潤現象。據相關統計，2013-2014年，白血病病發率約在67.4/10萬人，好發于兒童和青年，死亡率高達4.68/10萬人，在我國各年齡組惡性腫瘤的死亡率中分別占第6位(男性)和第8位(女性)，在兒童及35歲以下成人的死亡率中占第一位。盡管目前針對白血病的治療已有一些成就，通過合理的綜合性治療，白血病的治療現狀及預后得到極大的改觀，相當多的患者可以獲得治愈或保持病情長期穩定。但是在完全治療白血病方面仍面臨很多障礙。例如，患者體內具有干性的白血病細胞(即白血病干細胞)無法通過常規化療被完全清除，并且白血病患者往往會對常規的化療產生耐受性，進展成難治性白血病。難治性白血病的化療敏感性極差，且容易復發，是白血病臨床治療難題。因此，探討研發新的有效治療藥物已成為當下亟待解決的問題。

阿片類藥物是臨床用藥所關注的重要內容。已有研究證實阿片類藥物除了鎮痛作用之外，對腫瘤細胞，尤其是嗎啡能夠對細胞免疫和體液免疫都產生抑制作用。經國外實驗研究，阿片類藥物的用量可以影響肺癌、前列腺癌和乳腺癌患者手術后的腫瘤復發率，對心腦器官發揮保護效應。阿片類藥物有μ受體、κ受體、δ和孤啡肽受體，臨床阿片類藥物的作用機制及臨床應用是當今研究的熱點。而阿片類藥物中的μ阿片受體拮抗劑(μ-OpioidReceptor，MOR)可能影響白血病的復發是最近關注的一個課題。已經臨床實驗表明相關濃度的阿片類藥物可以引起內皮細胞增殖和遷移，選擇性外周μ阿片受體拮抗劑甲基納曲酮(MNTX)抑制血管生成，這是體內腫瘤生長所需的過程。結構依賴性μ阿片受體活性是癌癥阿片鎮痛效果的重要因素。

前期有結果表明了μ阿片受體拮抗劑在乳腺癌和肺癌治療中發揮了重要作用，且有數據表明阿片類藥物可能對肺癌的發展有直接影響。鑒于此，有必要探索研究μ受體拮抗劑對白血病的影響，將其作為治療白血病的新型藥物靶點，該方面的研究仍存在非常大的臨床空白；μ阿片受體拮抗劑對白血病的藥物作用的探索任重而道遠，因此我們對于μ受體拮抗劑的開發研究勢在必行。

發明內容

本發明的目的是在現有技術的基礎上，提供一類2-亞胺苯并咪唑類化合物，該類化合物對白血病癌細胞K562和HL-60具有明顯的增殖抑制能力，促進癌細胞K562的細胞凋亡現象，對μ受體(OPRM1)有明顯的拮抗作用，且該拮抗作用呈現出濃度依賴性。

本發明的另一目是提供了一種藥物組合物，其以本發明所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、光學異構體或溶劑合物為活性成分或主要活性成分，輔以藥學上可接受的輔料。

本發明的第三個目的是提供一種上述2-亞胺苯并咪唑類化合物在醫藥方面的用途。

本發明的技術方案如下：

式I或式II所示的2-亞胺苯并咪唑類化合物或其藥學上可接受的鹽，

其中，

R¹、R²或R³分別獨立地代表R⁴-X-R⁵；