[發(fā)明專利]鐵死亡抑制劑的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811383663.0
• 申請日: 2018-11-20
• 公開（公告）號: CN109453173B
• 公開（公告）日: 2021-02-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李軒;段立潔
• 申請（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院
• 主分類號: A61K31/499
• 分類號: A61K31/499;A61K31/216;A61P11/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海卓陽知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31262
• 代理人: 周春洪

本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體是鐵死亡抑制劑的新用途，所述鐵死亡抑制劑包括Liproxstatin?1、Ferrostatin?1、rosiglitazone、pioglitazone、troglitazone和Zileuton，所述新用途是該類抑制劑用于治療放射性肺損傷疾病。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：(1)放射線通過介導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞發(fā)生鐵死亡的方式引發(fā)放射性肺損傷，使用鐵死亡特異性抑制劑可防治放射性肺損傷，這對于防治放射性肺損傷新藥的開發(fā)具有重要的意義。(2)發(fā)現(xiàn)放射線可通過鐵死亡方式引起細(xì)胞死亡，這對于今后指導(dǎo)放射線治療癌癥機(jī)制方面的研究也具有重要理論意義。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，是鐵死亡抑制劑在治療放射性肺損傷疾病中的新用途。

背景技術(shù)

放射治療作為惡性腫瘤最主要的治療方式之一，在胸部腫瘤的治療過程中發(fā)揮著重要的作用。肺是輻射中度敏感器官，被照射后易受損傷，早在20世紀(jì)60年代，Rubin等就提出了放射性肺炎的概念。放射性肺損傷是胸部腫瘤放射治療后常見的并發(fā)癥之一,有文獻(xiàn)報(bào)道胸部腫瘤放療過程中放射性肺損傷的發(fā)病率為16.7％～50.3％。發(fā)明人收集了復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院2018年1月-2018年6月期間的胸部腫瘤放療患者，隨訪放射性肺損傷的總體發(fā)病率為17.39％，其中肺癌放療后放射性肺損傷發(fā)病率最高，為20.97％。目前臨床中常應(yīng)用大劑量激素，廣譜抗生素以及免疫抑制劑等控制炎性反應(yīng)和細(xì)胞因子的釋放治療急性放射性肺損傷，但藥物副作用顯著。而對于晚期放射性肺纖維化形成，至今仍無有效的預(yù)防和治療措施。這不僅嚴(yán)重影響胸部腫瘤患者放療的療效及生活質(zhì)量，也在很大程度上限制了放射治療的應(yīng)用。

目前認(rèn)為放射性肺損傷的發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的過程，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，電離輻射的主要靶點(diǎn)在細(xì)胞核內(nèi)的DNA分子，由DNA損傷產(chǎn)生的單鏈斷裂和雙鏈斷裂所誘發(fā)的細(xì)胞凋亡是輻射誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的主要途徑，此外，目前關(guān)于放射性肺損傷也涉及到多種細(xì)胞、損傷因子、炎癥細(xì)胞因子和生長因子等。近年來大量研究表明，活性氧在放射性肺損傷中發(fā)揮著重要作用。當(dāng)射線作用于肺組織時(shí)，由于其對水分子的離子化作用，可導(dǎo)致活性氧類物質(zhì)迅速爆發(fā)性生成。瞬間生成的大量活性氧一方面直接造成肺組織實(shí)質(zhì)細(xì)胞的損傷，另一方面激活炎癥細(xì)胞間接加重組織損傷。當(dāng)肺組織內(nèi)活性氧類物質(zhì)增多，超過機(jī)體抗氧化體系的清除能力時(shí)，就會引起肺損傷。活性氧增加是肺損傷病因?qū)W中非常重要的一部分。目前對于炎性細(xì)胞，細(xì)胞因子引發(fā)肺損傷方面的研究較為全面，但是關(guān)于活性氧通過鐵死亡方式介導(dǎo)細(xì)胞死亡，導(dǎo)致放射性肺損傷疾病，目前還未見報(bào)道。

鐵死亡是新發(fā)現(xiàn)一種完全不同于凋亡、自噬和壞死的細(xì)胞死亡方式，其過程以細(xì)胞內(nèi)活性氧異常增高導(dǎo)致的氧化還原穩(wěn)態(tài)的失衡為特征，具有獨(dú)特的形態(tài)特征、基因表達(dá)、分子通路和嚴(yán)密的調(diào)控系統(tǒng)。鐵死亡不具有細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)特征，沒有傳統(tǒng)細(xì)胞凋亡時(shí)出現(xiàn)的現(xiàn)象，如細(xì)胞皺縮、染色質(zhì)凝集、凋亡小體的形成、細(xì)胞骨架的解體等現(xiàn)象的發(fā)生，但是通過電子顯微鏡，可以觀察到線粒體形態(tài)呈明顯皺縮，并且膜密度增加，這是細(xì)胞凋亡所沒有的。鐵死亡主要是細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)活性氧生成與降解的平衡失調(diào)所致，當(dāng)細(xì)胞抗氧化能力降低，脂質(zhì)活性氧堆積，就能引起細(xì)胞氧化性死亡，目前已發(fā)現(xiàn)鐵死亡參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展，且機(jī)制復(fù)雜，某些化合物如erastin或臨床藥物如柳氮磺胺吡啶、索拉菲尼均能誘導(dǎo)癌細(xì)胞和某些正常的細(xì)胞(如腎小管細(xì)胞、神經(jīng)元、纖維母細(xì)胞、T細(xì)胞)觸發(fā)鐵死亡。鐵死亡可以被多種化合物所誘導(dǎo)，雖然其發(fā)生的信號通路不同，但是上游通路最終都是通過直接或間接影響谷胱甘肽過氧化物(glutathioneperoxidase，GPXs)的活性，降低細(xì)胞抗氧化能力，致使脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增加，脂質(zhì)活性氧增多，引起鐵死亡的發(fā)生。在細(xì)胞鐵死亡的過程中，均涉及到鐵依賴性的脂質(zhì)活性氧的堆積，脂質(zhì)活性氧造成的細(xì)胞損傷是細(xì)胞鐵死亡發(fā)生所必需的。

放射線作用于機(jī)體時(shí)同樣可以產(chǎn)生大量活性氧，大量活性氧攻擊機(jī)體細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，引起細(xì)胞死亡，這與細(xì)胞鐵死亡的本質(zhì)相同。那么放射線引起細(xì)胞死亡的方式是否就是細(xì)胞鐵死亡？關(guān)于這個(gè)問題，目前還未有相關(guān)研究。