[發(fā)明專利]含季銨離子的四氫異喹啉酰胺化合物及其藥物用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811382408.4
• 申請日: 2018-11-20
• 公開（公告）號: CN109867660A
• 公開（公告）日: 2019-06-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吳勇勇;宋智泉;蔡家強;朱加望;王利春;王晶翼
• 申請（專利權(quán)）人: 四川科倫博泰生物醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06;C07D401/14;C07D413/14;C07D413/06;C07D401/10;C07D405/14;C07D471/10;A61K31/496;A61K31/4725;A61P7/02;A61P9/10;A61P9/00;A61P7/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 梅黎;楊戩

1.下述式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥，

上述式(I)中，

表示單鍵或雙鍵；

X-表示陰離子；

M表示以下結(jié)構(gòu)：

R^5a、R^5b及R^5c分別獨立地選自：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-6環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)基、或R^5a、R^5b與其連接的N⁺共同形成3-10元雜環(huán)基；其中所述的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-6環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)基任選被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、-S(O)_pR^m、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-(O-C_1-4亞烷基)_n-OR^h、C_1-6烷氧基-C_1-6亞烷基-、-COOR^h、-N(R^g)₂、-NR^gCOR^h、-CON(R^g)₂、C_1-6鹵代烷基、C_3-6環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)基、C_6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基取代；

所述R⁶選自氫、氘、鹵素、羥基、-COOR^h、-N(R^g)₂、-NR^gCOR^h、-CON(R^g)₂、-S(O)_pR^m、氰基、C_1-6烷基、烷氧基；

所述L³選自鍵、C_1-6亞烷基、C_2-6亞烯基，所述C_1-6亞烷基、C_2-6亞烯基任選被一個或多個選自鹵素、C_1-6烷氧基和鹵代C_1-6烷基的取代基取代；

部分選自以下結(jié)構(gòu)：

R⁰選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、-C_1-3亞烷基-C_1-4烷氧基、鹵代烷基、C_3-6環(huán)烷基；

L¹選自：鍵、C_1-6亞烷基、C_3-10亞環(huán)烷基、3-10元亞雜環(huán)基、C_6-10亞芳基、5-10元亞雜芳基；所述3-10元亞雜環(huán)基含有一個或多個選自N、NR⁷、O、P和S(O)_P的環(huán)成員，所述5-10元亞雜芳基含有一個或多個選自N、NR⁷、O和S(O)_P的環(huán)成員；所述C_1-6亞烷基、C_3-10亞環(huán)烷基、C_6-10亞芳基、3-10元亞雜環(huán)基、5-10元亞雜芳基任選被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷氧基、-C_1-6亞烷基-C_1-6烷氧基、-C(O)C_1-4烷基、-COOR^h、-N(R^g)₂、C_3-10環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)基、C_6-10芳基、5-10元雜芳基、-CON(R^g)₂、和-NR^gCO₂R^h的取代基取代；

R¹選自：H、-COOR^h、-N(R^g)₂、C_1-6烷基、C_3-10環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)基、C_6-10芳基、5-10元雜芳基、-CON(R^g)₂、-CO-(O-C_1-4亞烷基)_n-OR^h、-CO-(O-C_1-4亞烷基)_n-N(R^g)₂、-NR^gCO₂R^h、-C_1-4亞烷基-CO₂-C_1-4亞烷基-O-CO₂-C_1-4烷基；所述3-10元雜環(huán)基含有一個或多個選自N、NR⁷、O、P和S(O)_P的環(huán)成員，所述5-10元雜芳基含有一個或多個選自N、NR⁷、O和S(O)_P的環(huán)成員；所述C_1-6烷基、C_3-10環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)基、C_6-10芳基、5-10元雜芳基任選被一個或多個氘、鹵素、羥基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6鹵代烷氧基、-C(O)C_1-4烷基、-COOR^h、-N(R^g)₂、-CON(R^g)₂、-NR^gCO₂R^h和C_3-10環(huán)烷基和3-10元雜環(huán)基的取代基取代；

R²選自：氫、鹵素、羥基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵代烷氧基、-CH₂NH₂、-CH₂OH、-CH₂-OC_1-4烷基、-C(O)C_1-4烷基、-CONH₂、5-7元雜環(huán)基和5-6元雜芳基；

R³選自氫原子、鹵素和C_1-4烷基；

L²選自：鍵、亞烯基、C_3-6亞環(huán)烷基、5-6元亞雜環(huán)基、5-6元亞雜芳基，所述5-6元亞雜環(huán)基、5-6元亞雜芳基含有1-4個選自N、NR⁷、O和S(O)_P中的環(huán)成員；所述亞烯基任選被烷基、鹵代烷基取代；所述C_3-6亞環(huán)烷基、5-6元亞雜環(huán)基、5-6元亞雜芳基任選被一個或多個選自氘、羥基、氰基、＝O、-N(R^g)₂、C_1-6鹵代烷基、鹵素、-C_1-4亞烷基-OH、C_1-3烷氧基、C_1-3鹵代烷氧基和-C(O)C_1-4烷基的取代基取代；

A選自：C_3-10亞環(huán)烷基、C_6-10亞芳基、3-10元亞雜環(huán)基、5-10元亞雜芳基；所述3-10元亞雜環(huán)基、5-10元亞雜芳基含有1-4個選自N、NR⁷、O和S(O)_P中的環(huán)成員；所述C_3-10亞環(huán)烷基、C_6-10亞芳基、3-10元亞雜環(huán)基、5-10元亞雜芳基任選被一個或多個選自H、鹵素、羥基、氰基、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、C_1-6鹵代烷基、C_1-4鹵代烷氧基、-CH₂N(R^g)₂、-CO(C_1-4烷基)、-CON(R^g)₂、-COOR^h、5-7元雜環(huán)基和5-6元雜芳基的取代基取代；

R⁴選自H、C_3-10環(huán)烷基、C_6-10芳基、3-10元雜環(huán)基、5-10元雜芳基；所述3-10元雜環(huán)基、5-10元雜芳基含有1-4個選自N、NR⁷、O和S(O)_P中的環(huán)成員；所述C_3-10環(huán)烷基、C_6-10芳基、3-10元雜環(huán)基、5-10元雜芳基任選被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、C_1-6鹵代烷基、C_1-4鹵代烷氧基、-CH₂N(R^g)₂、-CO(C_1-4烷基)、-CON(R^g)₂和-COOR^h的取代基取代；

R⁷各自獨立地選自：H、C_1-4烷基、-CO(C_1-4烷基)、-COCF₃、-CO₂(C_1-4烷基)、-CONH₂、-C(O)NH-(C_1-4烷基)-CO₂(C_1-4烷基)、-(C_1-4亞烷基)CO₂(C_1-4烷基)、-C_1-4亞烷基-R^h、-CO₂R^h、-C(O)NHR^g；

所述R^g各自獨立地選自H、C_1-6烷基、C_3-6環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)基；且多個R^g彼此之間可以相同或不同；

所述R^h各自獨立地選自H、C_1-6烷基、C_3-6環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)基、C_6-10芳基、5-10元雜芳基；且多個R^h彼此之間可以相同或不同；

所述R^m選自H、C_1-6烷基、C_3-6環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)基、C_6-10芳基、5-10元雜芳基；且多個R^m彼此之間可以相同或不同；

n各自獨立地表示0、1、2、3或4；

p各自獨立地表示0、1或2。