[發(fā)明專利]一種葉酸修飾的具有還原響應(yīng)性的淀粉微膠囊及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811376410.0
• 申請(qǐng)日: 2018-11-19
• 公開（公告）號(hào): CN111195241A
• 公開（公告）日: 2020-05-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張龑
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 黃岡華陽藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/52
• 分類號(hào): A61K9/52;A61K47/36;A61K47/22
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一種葉酸修飾的具有還原響應(yīng)性的淀粉微膠囊及其制備方法，屬于生物醫(yī)用材料技術(shù)領(lǐng)域。是通過對(duì)裝載有疏水性藥物的油相與經(jīng)過葉酸和含有巰基的化合物修飾的氨基淀粉水溶液進(jìn)行超聲輻射，形成以二硫鍵交聯(lián)的葉酸修飾的氨基淀粉交聯(lián)膜為囊壁，以載有疏水性藥物的油相為芯材的載藥微膠囊。本發(fā)明將葉酸直接負(fù)載在微膠囊的囊壁上，將葉酸靶向性、二硫鍵的還原響應(yīng)性與氨基淀粉的生物相容性結(jié)合，實(shí)現(xiàn)疏水性藥物的靶向傳輸及可控釋放；產(chǎn)物純凈無毒，載藥量大，可廣泛適用于疏水性藥物的包覆，利用葉酸的靶向性實(shí)現(xiàn)藥物的靶向傳輸以及利用二硫鍵的還原響應(yīng)性實(shí)現(xiàn)藥物的可控釋放，制備方法操作簡(jiǎn)單，高效快捷，且不易引入雜質(zhì)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)用材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種葉酸修飾的具有還原響應(yīng)性的淀粉微膠囊及其制備方法。

背景技術(shù)

微膠囊是一種由成囊物質(zhì)組成的具有特定幾何結(jié)構(gòu)的微型容器或包裝物，由于其結(jié)構(gòu)的特殊性、性能的多變性和應(yīng)用的廣泛性，在農(nóng)業(yè)、食品和生物醫(yī)藥等領(lǐng)域都有顯著的應(yīng)用。制備微膠囊的材料多種多樣，主要是天然高分子材料或合成的高分子材料，也可以是無機(jī)化合物。其中，天然高分子材料由于具有良好的生物相容性、無毒性和易降解性，在微膠囊的制備方面有重要的應(yīng)用價(jià)值。制備微膠囊的方法有很多，根據(jù)成囊機(jī)理，可以大致分為三類：物理法、物理化學(xué)法和化學(xué)法。近幾年，又出現(xiàn)了一些新的微膠囊化的技術(shù)，如模板聚合、層層自組裝、表面接枝等。這些技術(shù)都是基于化學(xué)反應(yīng)的微膠囊化方法，具有性能可調(diào)、結(jié)構(gòu)可控、易于賦予各種特征功能等特點(diǎn)。但是這些方法耗時(shí)長(zhǎng)、操作過程比較繁瑣，并且很容易引入雜質(zhì)等，這限制了它們的實(shí)際應(yīng)用性。

利用超聲輻射制備蛋白質(zhì)微膠囊的方法最早是由美國(guó)的科學(xué)家Suslick等人(K.S.Suslick,M.W.Grinstaff,ProteinMicroencapsulationofNonaqueousLiquids.J.Am.Chem.Soc.1990,112:7807-7809.)在九十年代初發(fā)明的，他們利用高強(qiáng)度的超聲輻射將氣體或不溶于水的液體用蛋白質(zhì)囊括，制備成蛋白質(zhì)微膠囊。由于這種方法操作簡(jiǎn)單，高效快捷又綠色環(huán)保，并且得到的微膠囊具有良好的生物相容性，在靶向藥物技術(shù)等領(lǐng)域有著潛在的應(yīng)用價(jià)值。Gedanken等(OlgaGrinberg,AharonGedanken,TheDevelopmentandCharacterizationofStarchMicrospheresPreparedbyaSonochemicalMethodforthePotentialDrugDeliveryofInsulin,Macromol.Chem.Phys.2010,211,924-931.)利用聲化學(xué)法制備了一種載油溶性物質(zhì)的淀粉微膠囊，但該微膠囊不具備靶向性及刺激響應(yīng)性。葉酸修飾微膠囊的制備近幾年已有報(bào)道，在藥物靶向技術(shù)等領(lǐng)域有著潛在的應(yīng)用，但未見利用超聲法制備具有還原響應(yīng)性葉酸修飾的淀粉微膠囊的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種葉酸修飾的具有還原響應(yīng)性的淀粉微膠囊及其制備方法。

本發(fā)明的原理：利用高強(qiáng)度超聲波在油/水界面的催化作用，促使氨基淀粉上所修飾的巰基發(fā)生交聯(lián)，形成以含有還原響應(yīng)性的二硫鍵結(jié)構(gòu)和葉酸修飾結(jié)構(gòu)并存的交聯(lián)膜，并將載有疏水性藥物的油相包埋，形成以葉酸修飾的功能化的淀粉交聯(lián)膜為囊壁，載有疏水性藥物的油相為囊芯的具有還原響應(yīng)性淀粉微膠囊。

一種葉酸修飾的具有還原響應(yīng)性的淀粉微膠囊，是通過對(duì)裝載有疏水性藥物的油相與經(jīng)過葉酸和含有巰基的化合物修飾的氨基淀粉水溶液進(jìn)行超聲輻射，形成以二硫鍵交聯(lián)的葉酸修飾的氨基淀粉交聯(lián)膜為囊壁，以載有疏水性藥物的油相為芯材的載藥微膠囊，微膠囊的尺寸在0.5～10μm。

所述的含巰基的化合物是巰基某烷酸[HS-(CH2)n-COOH，烷基數(shù)15≥n≥1]、2-氨基-5-巰基苯甲酸、5-巰基-1H-四氮唑-1-乙酸、2-巰基煙酸、巰基琥珀酸、5-巰基四唑并-1-乙酸、半胱氨酸或谷胱甘肽。

所述的疏水性藥物是紫杉醇、洛莫司汀、喜樹堿或水飛薊素藥物中的一種或多種。