[發(fā)明專利]一種泛昔洛韋的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811375544.0
• 申請(qǐng)日: 2018-11-19
• 公開（公告）號(hào): CN109456329B
• 公開（公告）日: 2021-03-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉超;葛執(zhí)信;李廷義;苗華明;蔡亞輝
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 迪嘉藥業(yè)集團(tuán)有限公司;迪沙藥業(yè)集團(tuán)有限公司
• 主分類號(hào): C07D473/32
• 分類號(hào): C07D473/32
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種泛昔洛韋的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

第一步 2-氨基-4,6-嘧啶二醇即式（5）化合物的制備：

以式（6）所述硝酸胍和丙二酸二乙酯為起始原料，在有機(jī)堿的醇溶液中加熱脫水關(guān)環(huán)合成2-氨基-4,6-嘧啶二醇，反應(yīng)完畢后減壓濃縮，向殘余物中加入水溶解，隨后用稀鹽酸酸化反應(yīng)液，得式（5）化合物，所述有機(jī)堿選自甲醇鈉、乙醇鈉，所述醇溶液為C1~C4醇的溶液，反應(yīng)溫度為60~100℃，硝酸胍、丙二酸二乙酯和有機(jī)堿的投料摩爾比為1：1~1.2：2~3；

第二步 2-氨基-4,6-二氯嘧啶的制備：

將2-氨基-4,6-嘧啶二醇與氯化試劑混合，制備式（4）化合物2-氨基-4,6-二氯嘧啶，以二氯甲烷與甲醇體積比為10:1的混合溶劑作為展開劑，TLC法檢測(cè)原料2-氨基-4,6-二氯嘧啶無剩余后，將反應(yīng)液倒入冰水中淬滅，析出固體產(chǎn)品，所述氯化試劑選自氯化亞砜、三氯氧磷，反應(yīng)溶劑選自非質(zhì)子性溶劑或不加溶劑；反應(yīng)溫度為60~100℃；

第三步 6-氯-N⁴-（2-（2,2-二甲基-1,3-二惡烷-5-基）乙基）嘧啶-2,4-二胺的制備：

以2-氨基-4,6-二氯嘧啶和2-（2,2-二甲基-1,3-二惡烷-5-基）乙基-1-胺為原料，在縛酸劑的存在下，制備式（3）化合物6-氯-N⁴-（2-（2,2-二甲基-1,3-二惡烷-5-基）乙基）嘧啶-2,4-二胺，其中，2-氨基-4,6-二氯嘧啶與2-（2,2-二甲基-1,3-二惡烷-5-基）乙基-1-胺的投料摩爾比為1：1~2，所述縛酸劑選自碳酸鈉、碳酸鉀，縛酸劑的投料摩爾量為2-氨基-4,6-二氯嘧啶的1~2倍，反應(yīng)溶劑選自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺，反應(yīng)溫度為60~100℃；

第四步 2-(2-((2-氨基-6-氯-5-亞硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)丙烷-1,3-二醇即式（2）化合物的制備：

將酸性試劑與6-氯-N⁴-（2-（2,2-二甲基-1,3-二惡烷-5-基）乙基）嘧啶-2,4-二胺粗品在攪拌下充分混合，隨后加入亞硝酸鈉溶液，制備式（2）化合物2-(2-((2-氨基-6-氯-5-亞硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)丙烷-1,3-二醇，其中，亞硝酸鈉的投料量為6-氯-N⁴-（2-（2,2-二甲基-1,3-二惡烷-5-基）乙基）嘧啶-2,4-二胺摩爾量的1~3倍，所述酸性試劑選自甲酸、冰乙酸或稀鹽酸、稀硝酸，其酸性試劑的摩爾量用量為原料6-氯-N⁴-（2-（2,2-二甲基-1,3-二惡烷-5-基）乙基）嘧啶-2,4-二胺摩爾量的3~4倍，反應(yīng)溫度為60~100℃，反應(yīng)時(shí)間為1~5h；

第五步 泛昔洛韋即式（1）化合物的制備：

本步驟反應(yīng)分三個(gè)階段進(jìn)行：

第一階段以2-(2-((2-氨基-6-氯-5-亞硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)丙烷-1,3-二醇為原料，乙酸乙酯作溶劑，在甲酸銨/鈀碳體系的作用下完成脫氯和亞硝基的還原；以二氯甲烷與甲醇的體積比為4:1的混合溶劑為展開劑，TLC法檢測(cè)原料 2-(2-((2-氨基-6-氯-5-亞硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)丙烷-1,3-二醇無剩余后，濾除鈀碳和銨鹽，濾液經(jīng)干燥后再次濾除固體，保留濾液；

甲酸銨的投料量為原料2-(2-((2-氨基-6-氯-5-亞硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)丙烷-1,3-二醇摩爾量的4~10倍，鈀碳投料量為原料2-(2-((2-氨基-6-氯-5-亞硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)丙烷-1,3-二醇質(zhì)量的0.05~0.1倍；反應(yīng)溫度為60~80℃；干燥劑選自無水硫酸鈉、無水硫酸鎂；

第二階段 向第一步濾液中加入原甲酸三乙酯和冰乙酸反應(yīng)，經(jīng)關(guān)環(huán)完成嘌呤環(huán)的構(gòu)建；

原料2-(2-((2-氨基-6-氯-5-亞硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)丙烷-1,3-二醇與原甲酸三乙酯、冰乙酸的摩爾比為1:1~1.5：1:~1.5；反應(yīng)溫度為25~35℃；

第三階段 向第二步反應(yīng)液中加入過量的縛酸劑，加入4-二甲氨基吡啶和乙酸酐，經(jīng)酯化反應(yīng)生成泛昔洛韋,所述縛酸劑選自三乙胺、吡啶，原料2-(2-((2-氨基-6-氯-5-亞硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)丙烷-1,3-二醇與縛酸劑、4-二甲氨基吡啶、乙酸酐的投料摩爾比為1:3~3.5：0.05~0.1：6；反應(yīng)溫度為20~30℃。