[發明專利]BPI-Fc融合蛋白及其用途

有效

• 申請號: 201811374610.2
• 申請日: 2018-11-19
• 公開（公告）號: CN109762841B
• 公開（公告）日: 2021-03-02
• 發明（設計）人: 陳金棟;楊密清;李勁超
• 申請（專利權）人: 廈門聯合安金生物工程有限公司;安君（北京）基因科技有限責任公司
• 主分類號: C12N15/85
• 分類號: C12N15/85;A61K38/17;A61P31/04
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 李程達

本發明涉及生物制藥領域。具體的，本發明涉及一種BPI?Fc融合蛋白作為耐藥革蘭氏陰性菌感染治療藥物的用途；所述BPI?Fc融合蛋白包含人BPI功能片段和人免疫球蛋白重鏈恒定區Fc或其等位體。所述BPI?Fc融合蛋白可直接殺傷、并通過激活補體和調理吞噬快速高效殺傷耐藥革蘭氏陰性菌，可用于制備治療耐藥革蘭氏陰性菌感染的藥物組合物。本發明還涉及作為耐藥革蘭氏陰性菌感染治療藥物的BPI?Fcγ1融合蛋白的高效表達和制備方法。

發明領域

本發明涉及生物制藥領域。具體的，本發明涉及一種BPI-Fc融合蛋 白作為耐藥革蘭氏陰性菌感染治療藥物的用途；所述BPI-Fc融合蛋白包 含人BPI功能片段和人免疫球蛋白重鏈恒定區Fc或其等位體。所述 BPI-Fc融合蛋白可直接殺傷、并通過激活補體和調理吞噬快速高效殺傷 耐藥革蘭氏陰性菌，可用于制備治療耐藥革蘭氏陰性菌感染的藥物組合物。本發明還涉及作為耐藥革蘭氏陰性菌感染治療藥物的BPI-Fcγ1融合 蛋白的高效表達和制備方法。

發明背景

抗生素耐藥對公共衛生及人類健康構成重大威脅，近年來WHO呼 吁并引起全世界重視應對全球耐藥感染問題，警示人類將進入后抗生素 時代[ANTIMICROBIAL RESISTANCEGlobal Report on surveillance 2014，WHO]。WHO引用英國Jim O’Neill發表的[Antimicrobial Resistance on the Global Agenda.Dec 1,2015]估計，在全世界范圍內每年 大約有70萬人死于耐藥性細菌感染，如果不采取有效的措施，預計到 2050年每年會有1000萬人死于耐藥性細菌感染。細菌多重耐藥和超級耐 藥問題日益突出，其中作為引起人類感染性疾病的主要病原之一的革蘭 氏陰性菌(Gram-negative bacteria，GNB)對臨床常用抗生素有很強的 耐藥性，是當前最受關注的耐藥菌 [https://en.wikipedia.org/wiki/Antimicrobial_resistance]。2017年WHO 首次公布對人類健康構成最大威脅的12種耐藥細菌名單，其中9種為革 蘭氏陰性菌[Nature 543,15(02March 2017)doi:10.1038/nature.2017. 21550][https://news.un.org/zh/story/2017/02/271472]。特別指出：2009 年在肺炎克雷伯菌中發現了質粒介導的超級碳青霉烯耐藥基因NDM-1， 2015年在大腸埃希氏菌中發現了質粒介導的超級黏菌素耐藥基因mcr-1 [Antimicrob AgentsChemother.2009；53(12):5046][Lancet Infect Dis. 2010；10(9):597][Lancet InfectDis.2016；16(2):161]，這幾乎使臨床治療 革蘭氏陰性菌感染的抗生素最后防線全線失守。隨著抗生素耐藥日益嚴 重和即將到來的后抗生素時代，研發抗生素替代生物藥物具有緊迫性和 巨大應用前景。

發明概述

本發明的一個方面，提供了一種BPI-Fc融合蛋白用于治療耐藥革蘭 氏陰性菌感染的用途。具體地，本發明提供了一種BPI-Fc融合蛋白在制 備用于治療耐藥革蘭氏陰性菌感染的藥物中的用途。本發明所述的 BPI-Fc融合蛋白包含人BPI功能片段和人免疫球蛋白重鏈恒定區Fc或 其等位體，優選地，所述人BPI功能片段的C端與所述人免疫球蛋白重 鏈恒定區Fc或其等位體的N端連接。優選地，在本發明的融合蛋白中， 人BPI功能片段和人免疫球蛋白重鏈恒定區Fc或其等位體通過人免疫球 蛋白鉸鏈區連接。

在具體的實施方式中，本發明所述人BPI功能片段選自選自人BPI_1-199片段和人BPI_1-193片段，優選為人BPI_1-199片段。

在具體的實施方式中，本發明所述人免疫球蛋白重鏈恒定區Fc選自 Cγ1、Cγ2、Cγ3、Cα1、Cα2和Cμ或其等位體；優選Fcγ1。

在具體的實施方式中，所述的耐藥革蘭氏陰性菌選自耐藥大腸埃希 氏菌、耐藥鮑曼不動桿菌和耐藥肺炎克雷伯菌。