[發明專利]一種Bcl-2家族蛋白抑制劑合成中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201811348126.2
• 申請日: 2018-11-13
• 公開（公告）號: CN110172046A
• 公開（公告）日: 2019-08-27
• 發明（設計）人: 楊澤心;陳春麟;周南梅
• 申請（專利權）人: 美迪西普亞醫藥科技（上海）有限公司
• 主分類號: C07D295/155
• 分類號: C07D295/155;C07C227/04;C07C229/60
• 代理公司: 上海瀚橋專利代理事務所(普通合伙) 31261
• 代理人: 鄭優麗;熊子君

本發明提供一種Bcl?2家族蛋白抑制劑合成中間體的制備方法，包括如下步驟：（a）以對硝基苯甲酸甲酯為原料，在氯化物的作用下與硫化鈉反應，得到化合物（2）；（b）化合物（2）與化合物（3）在堿性條件下反應得到化合物（4）；（c）化合物（4）與化合物（5）在堿性條件下反應得到化合物（6）；（d）化合物（6）在甲醇鈉與乙二醇的作用下與氨進行酯的氨解反應得到化合物（1）。

技術領域

本發明屬于藥物領域，具體地，本發明涉及一種Bcl-2家族蛋白抑制劑合成中間體的制備方法。

背景技術

Bcl-2在1986年首次被發現，由Bcl-2基因表達，Bcl-2基因是一種原癌基因，其表達的蛋白稱為Bcl-2家族蛋白，Bcl-2家族蛋白是細胞凋亡途徑中重要的一種蛋白，在腫瘤的發生和轉移中起著關鍵的作用。Bcl-2蛋白家族是細胞凋亡調控的核心，Bcl-2蛋白作為調控細胞凋亡的關鍵因子，對細胞的正常發育和細胞穩態至關重要。抑制抗凋亡Bcl-2家族成員的作用已被研究證明是重新誘發癌細胞中細胞凋亡的有效手段，Bcl-2蛋白作為抗腫瘤藥物的潛在靶標已被廣泛認同。抑制腫瘤細胞中過度表達的Bcl-2的抗凋亡作用，恢復其正常的凋亡通路及增加其對化療放療的敏感性是治療腫瘤的新策略。Bcl-2蛋白抑制劑是針對凋亡機制開發的促進細胞凋亡的一種新型抗腫瘤藥物。Bcl-2蛋白抑制劑將代表一個重要的起點，成為一類全新的抗癌藥物。

在專利文獻1(CN108570039 A)中，本申請人公開了一類具有抑制抗凋亡蛋白活性的化合物，其中，中間體12通過如下方法合成：以對氟苯甲酰胺為原料，與哌嗪反應得到化合物8，化合物8與2-溴溴芐反應得到化合物10，化合物10與對氯苯硼酸發生偶聯反應得到中間體12。然而，該方法反應時間較長，且純化較難。

專利文獻2(CN104370905A)以2-氟-4-硝基苯甲酸甲酯為原料，與5-羥基-7-氮雜吲哚(B)取代，經硝基加氫還原生產化合物(D)、化合物(D)再經環化與化合物(H)取代生成所需中間體(I)(Bcl-2蛋白抑制劑ABT-199的中間體)；

該專利文獻2中，使用鈀為還原催化劑，價格昂貴，生產成本較高；該反應的反應時間較長，影響效率；該合成路線中所有化合物純化都需要經柱層析純化，且在加氫的過程中存在一定的風險不利于工業化。

專利文獻3(CN107501260A)公開了5-溴-7-氮雜環吲哚經反應生成5-羥基-7-氮雜環吲哚(I)再與2,4二氟苯甲酸甲酯(III)發生醚化反應得到化合物(IV)，再與N-Boc-哌嗪(V)發生胺化反應水解得到化合物(VI)，化合物(VI)與化合物(VII)發生偶聯反應得到化合物(VIII)(Bcl-2蛋白抑制劑Venetoclax的中間體)；

該專利文獻3中，由于2,4-二氟苯甲酸甲酯中含兩個氟都可以參加反應，導致純化存在困難；N-Boc-哌嗪的使用比二氯乙胺的使用更難得到純凈的產物。

因此，現有的合成路線均存在著弊端，亟待研究新的合成路線。

發明內容

本發明的目的是提供一種新的Bcl-2家族蛋白抑制劑合成中間體的制備方法，以克服現有技術中存在的缺陷，該制備方法反應條件溫和、反應時間短、操作簡便、環保高效且成本低廉，易于大規模生產。

為實現上述目的，本發明提供一種Bcl-2家族蛋白抑制劑合成中間體的制備方法，所述中間體如式(1)所示，所述制備方法采用如下反應路線：

環A為選自下組的基團：

R₁為Cl；

所述制備方法包括如下步驟：

(a)以對硝基苯甲酸甲酯為原料，在氯化物的作用下與硫化鈉反應，得到化合物(2)；