[發明專利]一類DL-色氨酸類化合物、其制備方法及用途

有效

• 申請號: 201811347823.6
• 申請日: 2018-11-13
• 公開（公告）號: CN111170923B
• 公開（公告）日: 2023-07-25
• 發明（設計）人: 江敏;彭蕾;王天騏;徐醒;楊春皓;鄧廉夫
• 申請（專利權）人: 上海市傷骨科研究所;中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D209/20
• 分類號: C07D209/20;C07D401/12;C07D409/12;C07D417/12;A61P19/08;A61P19/10;A61P19/02;A61P29/00;A61P17/06;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 劉鋒;鄭丹

1.一類通式I表示的DL-色氨酸類化合物或其藥學上可用的鹽，

其中，

R₁為H、氟、或甲氧基，R₂為H或氟；

X為NH；

R₃為-CO-C₁-C₄烷基-取代或未取代苯基、-CO-CH₂CH₂-含1-2個選自O、S、N的雜原子的C₅-C₆雜芳基、-CO-CH₂CH₂-C₃-C₆環烷基、或-C₂-C₅烷基-苯基；其中，所述取代苯基是指被選自如下取代基中的一種或多種所取代：鹵素、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷基；

R₄、R₅各自獨立地為H、氟、甲基；R₆為H、氟、甲基、甲氧基、甲砜基、三氟甲基、-N(CH₃)₂、或嗎啉基，其中R₄、R₅和R₆不同時為H。

2.一類DL-色氨酸類化合物或其藥學上可用的鹽，其特征在于，所述DL-色氨酸類化合物選自具有如下述結構的化合物：

3.如權利要求1所述的DL-色氨酸類化合物的制備方法，其特征在于，選自如下兩種制備方法：

制備方法一：

步驟a：化合物S與Boc₂O發生氨基保護反應，得到化合物1a；

步驟b：化合物1a與胺發生縮合反應，反應得到化合物1b；

步驟c：包括兩步反應：第一步反應是化合物1b發生脫保護基反應，得到脫Boc產物；第二步反應是脫Boc產物與苯乙酰氯發生酰基化反應；或與相應的酸發生縮合反應；或與苯乙醛發生還原胺化反應；或與相應的甲磺酸酯發生取代反應，得到通式I表示的DL-色氨酸類化合物，

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆的定義與權利要求1中相同；n為2，3或4；

制備方法二：

步驟d：化合物S在酸性條件下與乙醇發生酯化反應，得到化合物2a；

步驟e：將化合物2a與3-苯基丙酸發生縮合反應得到化合物2b；

步驟f：化合物2b在堿性條件下發生水解反應得到化合物2c；

步驟g：化合物2c與胺發生縮合反應，得到通式I’表示的DL-色氨酸類化合物；

其中，R₁、R₂、R₄、R₅、R₆的定義與權利要求1中相同。

4.權利要求1或2所述的DL-色氨酸類化合物或其藥學上可用的鹽在制備RANKL抑制劑中的用途。

5.權利要求1或2所述的DL-色氨酸類化合物或其藥學上可用的鹽在制備治療和/或預防骨代謝疾病的藥物中的用途。

6.如權利要求5所述的用途，所述骨代謝疾病為骨質疏松癥、風濕性關節炎、銀屑病性關節炎、實體瘤骨轉移以及腫瘤。