[發明專利]一種取代的苯并咪唑化合物及包含該化合物的組合物

有效

• 申請號: 201811344212.6
• 申請日: 2018-11-13
• 公開（公告）號: CN109438362B
• 公開（公告）日: 2020-07-21
• 發明（設計）人: 王義漢;劉志強
• 申請（專利權）人: 深圳市塔吉瑞生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D235/06
• 分類號: C07D235/06;A61P35/00;A61P1/18;A61P13/12;A61K31/4184
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本發明提供了一種取代的苯并咪唑類化合物及包含該化合物的組合物及其用途，所述取代的苯并咪唑類化合物為如式(I)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、水合物或溶劑化合物、多晶型、立體異構體或同位素變體。本發明化合物可用于治療和/或預防MEK導致的相關疾病，例如過度增殖性疾病、胰腺炎、腎疾病、胚細胞移植、與血管發生或血管形成有關的疾病。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，尤其涉及一種取代的苯并咪唑化合物及包含該化合物的組合物及其用途。更具體而言，本發明涉及某些氘取代的6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羥基乙氧基)-酰胺，這些氘取代的化合物具有MEK蛋白酪氨酸激酶的抑制活性，且可用于治療和/或預防MEK激酶導致的疾病的用途，且這些氘取代的化合物具有更優良的藥代動力學性質。

背景技術

絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activatied protein kinases，MAPK)是細胞內的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。研究證實，MAPK信號轉導通路存在于大多數細胞內，在將細胞外刺激信號轉導至細胞及其核內，并引起細胞生物學反應的過程中具有至關重要的作用。MAPK有三條并行的信號通路：1)ERK信號通路(Extemal-signal regulatedkinase，MAPK/ERK)；2)JNK/SAPK信號通路；3)P38MAPK通路。

MAPK/ERK信號傳導通路是細胞外信號向包內傳遞的關鍵通路，也是近十年來研究關于細胞增殖、分化、凋亡信號傳導通路的熱門研究對象，具體傳導途徑為RAS-RAF-MEK-MAPK/ERK。當細胞外刺激物(如生長因子)與相應受體結合后，生長因子受體結合蛋白2(growth factor receptor-bound protein2，Grb2)與激活的受體結合，再與鳥甘酸交換因子(guanine nucleotide exchange factor，GEF)SOS的C端富含脯氨酸的序列相互作用形成受體-Grb2-SOS復合物。SOS與受體或受體底物上的酪氨酸(Tyr)磷酸化位點結合，導致細胞質蛋白SOS向膜轉位，并在Ras附近形成高濃度的SOS，SOS與RAS-GDP結合，促使GTP取代Ras上GDP從而活化Ras。活化的Ras作為銜接蛋白與Raf結合，將Raf從細胞質轉移到細胞膜。Raf被Raf激酶激活后，其C端催化區域能與MEK結合，并使MEK催化區中Thr和Ser磷酸化，從而使MEK激活。MEK可使ERK的酶催化區域的TXY基序磷酸化而活化。ERK是Ras絲裂原信號轉導下游的核心元件。激活的ERK可促使細胞質靶蛋白磷酸化或者調節其他蛋白激酶的活性，更重要的是激活的ERK進入核內，促進多種轉錄因子磷酸化。

RAF的唯一底物是MEK。而MEK的唯一底物是ERK，ERK也只能被MEK激活。正是由于以上MEK的特異性，它在RAS-RAF-MEK-MAPK/ERK信號傳導通路中表現出了非常重要的作用。MEK也成為目前研究較多的抗增殖藥物的作用靶標。

Selumetinib，又名AZD6244并且化學名為6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺，是Array BioPharma研發的MEK抑制劑，后轉讓給AstraZeneca。目前，Selumetinib用于治療多種癌癥的研究處于臨床階段，例如非小細胞肺癌、乳腺癌、甲狀腺癌等。

因此，本領域仍需開發對適用作MEK抑制劑且具有選擇性抑制活性或更好地藥效學/藥代動力學的化合物。本發明提供一款新型的以Selumetinib為母體化合物進行氘代修飾的MEK抑制劑，通過氘代策略降低或消除不希望的代謝物；增加母體化合物的半衰期；減少實現所希望的效果所需要的劑量數目；減少實現所希望的效果所需要的劑量數量；增加活性代謝物的形成(如果形成的話)；減少在特定組織中有害代謝物的產生；產生對于多重用藥而言更有效的藥物和/或更安全的藥物(不論該多重用藥是否有意向的)。

發明內容