[發明專利]嘧啶并噻唑類雜環化合物，組合物及其治療淋巴細胞白血病的用途

在審

• 申請號: 201811340443.X
• 申請日: 2018-11-12
• 公開（公告）號: CN109265469A
• 公開（公告）日: 2019-01-25
• 發明（設計）人: 孫秀麗;遲富云;舒曉宏;馬曉東;孫方方;莫光泉;上官興賀;蔡薇;王瑤;姜鳳;王一;孫國珍
• 申請（專利權）人: 大連醫科大學附屬第一醫院;大連醫科大學
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/5377;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京國坤專利代理事務所(普通合伙) 11491
• 代理人: 黃耀鈞

本發明涉及嘧啶并噻唑類雜環化合物，組合物及其治療淋巴細胞白血病的用途，所述嘧啶并噻唑類雜環化合物具體為通式(I)所示的化合物，通式(I)的各取代基如說明書中的定義。本發明還涉及所述通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，或含其的藥物組合物通過抑制JAK3酪氨酸激酶，進而治療腫瘤疾病，特別是用于治療伯基特氏淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤或慢性淋巴細胞白血病的用途。

技術領域

本發明涉及嘧啶并噻唑類雜環化合物，組合物及其治療淋巴細胞白血病的用途，屬于醫藥技術領域。

背景技術

蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTKs)通過控制細胞的信號傳導通路調節細胞的生長、分化、凋亡等一系列生理生化過程，是抗腫瘤藥物研發的重要靶點之一。受體型酪氨酸激酶是一類橫跨細胞膜的激酶，具有配體結合的胞外結構域、跨膜結構域和起激酶作用—在磷酸化特定酪氨酸殘基并且由此影響細胞增殖的胞內結構域。在眾多的癌癥中(如肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、淋巴瘤)均已發現所述激酶的異常表達。

新近研究顯示：淋巴細胞白血病中基本都存在JAK3基因突變，JAK-STAT抑制劑是治療淋巴瘤患者的有效途徑。正在進行三期臨床研究評估的一種治療類風濕疾病的JAK抑制劑，也能誘導細胞凋亡，促使淋巴瘤細胞株死亡(Cancer Discov.2012,2,591-597)，這為JAK3抑制劑用于治療淋巴細胞白血病提供了一個重要依據和新的思路。

鑒于治療白血病的迫切需要，本領域有必要開發作用機制獨特，結構新穎的抗淋巴細胞白血病藥物。

發明內容

本發明的目的之一在于提供一種嘧啶并噻唑類雜環化合物或其藥學上可接受的鹽，該類化合物具有良好的抗淋巴細胞白血病活性。

本發明的另一目的在于提供含所述嘧啶并噻唑類雜環化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。

本發明的再一目的在于提供所述嘧啶并噻唑類雜環化合物或其藥學上可接受的鹽，或所述組合物的用途。

一方面，本發明提供一種通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述通式(I)所示的化合物具有如下結構：

其中，

X選自NH或O；

R₁選自氫、氯、甲基、氟或甲氧基；

R選自

在一些實施方式中，所述通式(I)所示的化合物具有I-1～I-9所示的結構：

優選地，所述通式(I)所示的化合物為I-3。

如上所示結構化合物為嘧啶并噻唑類雜環化合物，抗腫瘤活性性篩選顯示本發明中的化合物具有較強的抑制淋巴細胞瘤細胞(Ramos細胞和Raji細胞)增殖能力，部分化合物顯示出比參照藥物Spebrutinib和HM71224預料不到的更加優良的抗JAK3激酶活性。作為一類結構新穎的分子，本發明中的化合物具有開發成新型高效JAK3抑制劑的潛力，對治療相關的腫瘤疾病尤其是淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤或慢性淋巴細胞白血病有較大的應用價值。

前述I-1～I-9所示的結構分別具有如下名稱：

(I-1)N-[3-[[2-[[3-4-(2-(4-嗎啉基)丙氧基)苯基]氨基]噻吩并[3,2-D]嘧啶-4-基]氧基]苯基]-2-丙烯酰胺；

(I-2)N-[3-[[2-[[3-甲基-4-(2-(4-嗎啉基)丙氧基)苯基]氨基]噻吩并[3,2-D]嘧啶-4-基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺；