[發明專利]一種熊去氧膽酸的制備方法

在審

• 申請號: 201811337639.3
• 申請日: 2018-11-12
• 公開（公告）號: CN109678921A
• 公開（公告）日: 2019-04-26
• 發明（設計）人: 仇文衛;肖潔心;王杰
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

本發明公開了一種熊去氧膽酸的制備方法。采用膽酸為原料，經過3α?羥基選擇性保護、7α?羥基選擇性氧化，酯基保護、12α?羥基甲磺酸酯化、選擇性水解3位、24位保護基，消除，催化加氫制備得到所述熊去氧膽酸。本發明方法采用廉價的膽酸為原料，合成方法新穎、成本低、收率高、反應條件溫和，操作簡便，環境友好，便于工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種熊去氧膽酸的制備方法。

背景技術

熊去氧膽酸(Ursodeoxycholic Acid)，化學名3a,7β-二羥基-5β-膽甾烷-24-酸。熊去氧膽酸可促進內源性膽汁酸的分泌，減少重吸收；拮抗疏水性膽汁酸的細胞毒作用，保護肝細胞膜；溶解膽固醇性結石，并具有免疫調節作用，是保肝抗炎的常用藥品。2015年我國熊去氧膽酸市場有8.5億左右，但95％醫院市場為進口產品，德國福克大藥廠市場占有率最大，2015年其熊去氧膽酸(商品名為優思弗)在中國的銷售額達6.6億人民幣。

近年來，在化學合成熊去氧膽酸的研究上，雖有文獻(Steroids，76，2011，1397–1399)以及專利(WO2014020024A1)和(CN 103319560 A)的報道，但是都存在著原料昂貴，反應條件苛刻，產率較低等問題，大多都不適合工業化生產。

文獻報道的熊去氧膽酸的合成步驟如下：

(1)合成路線(a)是以膽酸為原料，使用IBX在常溫下選擇性氧化7位羥基，加熱下選擇性氧化12位羥基。這條路線雖然以較高收率(53％)合成了熊去氧膽酸。但是，其在實際生產中的可行性還有待考證，并且IBX單價較高，易爆，因此這條路線不適合工業上大規模生產。與此同時，反應用到了黃鳴龍還原，需要高溫，對設備要求高，耗能多，工業化難度大，成本高。

(2)合成路線(b)缺點是共十步反應，較為繁瑣，且用到了黃鳴龍還原及金屬鈉，高溫及危險性大，總收率(10％)低。

(3)合成路線(c)用鵝去氧膽酸為原料，合成熊去氧膽酸，雖然收率(85.7％)較高，但是以鵝去氧膽酸為原料，成本高。

發明內容

本發明克服現有技術的上述缺陷，提供一種高效、簡便的制備熊去氧膽酸的化學方法，采用廉價的膽酸為原料，合成熊去氧膽酸。本發明合成方法新穎、成本低、收率高、環境友好，便于工業化生產。

熊去氧膽酸的結構如式(I)所示：

本發明提供了一種熊去氧膽酸的制備方法，包括以下步驟：

(a)在溶劑中，式(1)所示的膽酸與二酸酐類化合物發生酯化反應，選擇性酯化3位羥基，得到式(2)化合物；

(b)在溶劑中，式(2)化合物和氧化劑發生選擇性氧化反應，選擇性氧化7位羥基，得到式(3)化合物；

(c)在溶劑中，式(3)化合物在縮合催化劑的作用下，與醇反應，得到式(4)化合物；

(d)在溶劑中，式(4)化合物在催化劑的作用下，12位羥基與甲磺酰氯(MsCl)發生縮合反應，得到式(5)化合物；

方法一：

(e)在溶劑中，式(5)化合物在水和堿的作用下發生水解反應，選擇性水解3位、24位酯基保護基，得到式(6)化合物；

(f)在溶劑中，式(6)化合物在堿的催化下發生消除反應，得到式(7)化合物；

(g)在溶劑中，式(7)化合物在催化劑、堿、氫氣和金屬氫化物的作用下發生還原反應，還原7位羰基和11位雙鍵，得到式(I)化合物熊去氧膽酸。