[發明專利]馬錢苷促進血管新生治療心肌缺血的用途

在審

• 申請號: 201811336329.X
• 申請日: 2018-11-12
• 公開（公告）號: CN111166757A
• 公開（公告）日: 2020-05-19
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 北京博雅科健科技有限公司
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P9/10;A61P9/06;A61P9/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本申請提供馬錢苷促進血管新生治療心肌缺血的用途。本申請首次發現馬錢苷對于促進心肌缺血后心功能恢復具有較好的保護作用，可用于預防或治療與心肌缺血相關的疾病，例如冠心病、心肌損傷(例如心肌缺血再灌注損傷)、心絞痛、心律失常、心肌梗死(例如急性心肌梗死)或猝死。

技術領域

本申請涉及中草藥領域。具體地，本申請涉及馬錢苷促進血管新生治療心肌缺血相關疾病的用途。

背景技術

心肌缺血(myocardial ischemia)是指心臟的血液灌注減少，導致心臟的供氧減少，心肌能量代謝不正常，不能支持心臟正常工作的一種病理狀態。目前引起心肌缺血的原因最常見的原因是冠狀動脈粥樣硬化，引起冠脈管腔狹窄或血管阻塞，從而導致心肌缺血、缺氧，誘發心肌梗死和伴隨的活性心肌的急性丟失，最終導致心力衰竭、心律失常及猝死。目前臨床上治療冠脈粥樣硬化引起的心肌缺血的有效方案具體有三類：手術搭橋、經皮冠狀動脈介入治療、藥物溶栓。這些治療方法治療后病人仍無法得到充足的血液再灌，心臟功能仍難以得到滿足。2000年美國心臟病學會上專家學者們提出了“治療性血管新生(therapeutic angiogenesis)”又稱藥物搭橋術，為研究缺血性心臟病提供了新思路。治療性血管新生，是指應用治療手段通過促進缺血心肌微血管新生，建立側支循環，為缺血心肌提供充足的氧供和恢復血流，實現缺血心肌再血管化，最終達到治療目的。

心臟缺血缺氧的病理因素會刺激VEGF、FGF-2、Ang-1等內源性促血管生長因子的釋放，促發內皮細胞增殖信號通路。其中，VEGF信號通路可調節多種血管新生相關蛋白，在VEGF的介導下，PKC通過調節下游MEK1/2的磷酸化，最終調節Erk1/2的磷酸化，促進內皮細胞的增殖。但由于病理條件下，機體自身上調的促血管生長因子的能力有限，不足以建立側支循環來改善血供，因此通過外源性干預手段刺激血管新生，促進MI后血流恢復，保護缺血心肌，最終達到保護心功能的作用。

馬錢苷(loganin)是從中藥山茱萸(Cornus officinalis Sieb.et.Zucc.)提取的化合物，其結構如下。

發明內容

在本申請中，發明人通過大量研究發現，馬錢苷對于心肌缺血后的血管新生有促進作用，可用于治療與心肌缺血相關的疾病，例如冠心病、心肌損傷(例如心肌缺血再灌注損傷)、心絞痛、心律失常、心肌梗死(例如急性心肌梗死)或猝死。

在本發明中，除非另有說明，否則本文中使用的科學和技術名詞具有本領域技術人員所通常理解的含義。并且，本文中所用的動物疾病模型、細胞培養、分子遺傳學、核酸化學、免疫學實驗室操作步驟均為相應領域內廣泛使用的常規步驟。同時，為了更好地理解本發明，下面提供相關術語的定義和解釋。

如本文中所使用的，術語“與心肌缺血相關的疾病”主要指與心臟血液灌注減少有關的心臟功能異常的疾病。例如“冠心病(CHD)”，全稱為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，也稱缺血性心臟病(IHD)，是指冠狀動脈發生粥樣硬化導致管腔狹窄或閉塞，從而心肌缺氧或壞死而引起的心臟病。

例如“心肌缺血損傷(Ischemic injury)”，是指心肌血液供應中斷后，會出現心肌細胞酸中毒、細胞器超微結構改變和功能障礙，導致不可逆性損傷甚至死亡。而在缺血區重建后，心肌細胞出現更嚴重的損傷，可導致血壓驟降、心功能不全、心律失常甚至猝死等病情惡化的現象，即為心肌缺血再灌注損傷。

例如“心絞痛”，是指冠狀動脈供血不足，心肌急劇的暫時缺血與缺氧所引起的以發作性胸痛為主要表現的一組臨床綜合征。

例如“心肌梗死”，是指由于流向心肌區域的冠狀動脈受到破壞，由于持久而嚴重的心肌供血不足所致的部分心肌急性壞死。

如本文中所使用的，術語“受試者”是指動物，特別是哺乳動物，優選人。