[發(fā)明專利]一種線粒體靶向抗氧化劑SKQ1二季膦鹽衍生物的合成方法

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• 申請日: 2018-11-11
• 公開（公告）號: CN109232216A
• 公開（公告）日: 2019-01-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 謝同;張建軍
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州怡彼得生物技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07C46/00
• 分類號: C07C46/00;C07C50/24;C07F9/54
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供了一種線粒體靶向抗氧化劑SKQ1二季膦鹽衍生物的合成方法，包括如下步驟，1）將2,3?二甲基?對苯醌、硝酸銀和11?溴十一酸溶于乙腈和水的混合溶劑中，加熱到80℃，攪拌下滴加過硫酸銨，滴加完畢后，在此溫度下繼續(xù)反應(yīng)直到TLC顯示反應(yīng)完畢，過硅膠柱得到2,3?二(10?溴葵基)?5,6二甲基?對苯醌；2）將第一步產(chǎn)物溶于乙腈，加入三苯基膦，90℃下攪拌過夜，蒸除乙腈，乙酸乙酯洗掉未反應(yīng)原料得到粗產(chǎn)物，過硅膠柱純化后得到線粒體靶向抗氧化劑SKQ1衍生物2,3?二(10?三苯基溴化磷葵基)?5,6二甲基?對苯醌。本發(fā)明合成了一種新的線粒體靶向抗氧化劑SKQ1的二季膦鹽衍生物；由于比SKQ1多了一個季膦鹽基團(tuán)，增強(qiáng)了化合物的水溶性，使其更有利于醫(yī)藥和化妝品的應(yīng)用；合成條件溫和，溶劑可以重復(fù)再利用，節(jié)約生產(chǎn)成本；使得水溶性更強(qiáng)的線粒體抗氧化劑SKQ1衍生物研究提供了基礎(chǔ)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種線粒體靶向抗氧化劑SKQ1二季膦鹽衍生物的合成方法。

背景技術(shù)

近年來新型體內(nèi)抗氧劑藥物的開發(fā)，因其在臨床上取得的良好效果，越來越被廣大研究者所關(guān)注。位于盧森堡的Mitotech SA生物技術(shù)企業(yè)，他們開發(fā)創(chuàng)新的線粒體靶向抗氧化劑SKQ1已經(jīng)通過了臨床ＩＩ期試驗，其對患者治療中度至重度干眼癥具有顯著成效，能夠安全有效的治療干眼的癥狀和體征。研究表明其原因是線粒體靶向抗氧化劑SKQ1能夠降低線粒體內(nèi)氧化應(yīng)激，從而表明線粒體靶向抗氧化劑SKQ1是有效治療干眼癥的眼科制劑工程小分子。

SKQ1有助治療人體細(xì)胞線粒體的某些病癥，延緩人體細(xì)胞衰老。SkQ1通過減少由過量活性氧（ROS）引起的損傷在細(xì)胞水平上起作用，ROS是在細(xì)胞信號傳導(dǎo)中起重要作用的自由基類型。 SkQ1還選擇性地保護(hù)膜的心磷脂不被氧化，并且通過這樣做可以防止線粒體功能障礙和稱為細(xì)胞凋亡的細(xì)胞死亡過程。該化合物的另一個特點(diǎn)是其氧化化學(xué)使其可以在線粒體中再循環(huán)，從而產(chǎn)生可再生的抗氧化劑。該公司已經(jīng)建立了臨床開發(fā)計劃，以利用SkQ1治療與年齡相關(guān)的疾病，包括治療帕金森氏癥和阿爾茨海默氏癥等神經(jīng)退行性疾病。

俄羅斯研究人員最新發(fā)現(xiàn)，抗氧化劑SKQ1能有效殺滅數(shù)種革蘭氏陽性和陰性菌，有望以該物質(zhì)為基礎(chǔ)研制新型抗生素。

SKQ1這種抗氧化劑除了有一定的抗菌作用，對哺乳動物的細(xì)胞也沒有明顯毒性，因此有潛力被研制成新型抗生素，對付那些憑借較強(qiáng)的“質(zhì)子運(yùn)動力”外排普通抗生素的耐藥細(xì)菌。

但是由于抗氧化劑SKQ1的水溶性比較差，使得其應(yīng)用效果不是很理想，所以對有利于其溶解度改善的衍生物的合成是一個熱點(diǎn)，但是目前還沒有比較好的水溶性改善的衍生物報道。

另外，現(xiàn)有SKQ1的合成工藝存在著諸多問題，合成路線工藝復(fù)雜，每一步收率都比較低，操作繁瑣，也阻礙了其應(yīng)用的推廣。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明旨在提出一種線粒體靶向抗氧化劑SKQ1二季膦鹽衍生物的合成方法，以改善現(xiàn)有產(chǎn)品的水溶性差的不足，使其在醫(yī)藥和化妝品應(yīng)用上有更好的效果和更好的前景；同時簡化了合成工藝，溶劑可以重復(fù)再利用，節(jié)約生產(chǎn)成本，綠色環(huán)保；為抗氧化劑SKQ1應(yīng)用的產(chǎn)業(yè)化提供基礎(chǔ)。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的：

一種線粒體靶向抗氧化劑SKQ1二季膦鹽衍生物的合成方法，包括如下步驟，

1）將2,3-二甲基-對苯醌、硝酸銀和11-溴十一酸溶于乙腈和水的混合溶劑中，加熱到80℃，攪拌下滴加過硫酸銨，滴加完畢后，在此溫度下繼續(xù)反應(yīng)直到TLC顯示反應(yīng)完畢，過硅膠柱得到2,3-二(10-溴葵基)-5,6二甲基-對苯醌；

2）將第一步產(chǎn)物溶于乙腈，加入三苯基膦，90℃下攪拌過夜，蒸除乙腈，乙酸乙酯洗掉未反應(yīng)原料得到粗產(chǎn)物，過硅膠柱純化后得到線粒體靶向抗氧化劑SKQ1衍生物2,3-二(10-三苯基溴化磷葵基)-5,6二甲基-對苯醌。