[發明專利]一種4-氟-2-甲基吲哚類化合物的抗菌新用途

有效

• 申請號: 201811330994.8
• 申請日: 2018-11-09
• 公開（公告）號: CN111166750B
• 公開（公告）日: 2022-12-27
• 發明（設計）人: 羅有福;楊濤
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;A61K31/421;A61K31/517;A61K31/53;A61P35/00;A61P31/02;A61P31/04
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本發明公開了一種4?氟?2?甲基吲哚類化合物的新用途，屬于生物醫藥領域，該類化合物能夠顯著抑制結核分枝桿菌酪蛋白裂解酶ClpP1P2的活性，同時能夠顯著抑制結核分枝桿菌以及恥垢分枝桿菌的生長，且對表皮葡萄球菌的生長也表現出一定抑制作用，因此其可用于抗菌領域藥物的制備。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，特別涉及4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚類化合物作為酪蛋白酶裂解酶ClpP抑制劑在抗菌藥物領域的應用。

背景技術

致病微生物引起的感染性疾病一直都是危害人類健康的重要因素之一。伴隨著抗生素的濫用，多種抗生素耐藥菌已經產生。據世界衛生組織WHO統計，全球大約有1/3的人口攜帶結核分枝桿菌，大約有860萬例結核病患者，每年約170萬人死于該病，而多藥耐藥結核（multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB）和廣泛耐藥結核（extensively drug-resistant tuberculosis, XDR-TB）的出現，為結核病的治療帶來更嚴峻的挑戰。

表皮葡萄球菌是一種革蘭陰性的葡萄球菌，一般黏附于人體皮膚和黏膜，是重要的條件致病菌。近年來，隨著插管、人工瓣膜、人工關節等醫療移植物的廣泛使用，由表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）引起的醫院感染日趨嚴重，其中凝固酶陰性葡萄球菌占醫院感染病原中的第 1 位，目前已成為醫院感染的重要病原菌之一。由于表皮葡萄球菌分泌的毒性因子較金黃葡萄球菌少，因此表皮葡萄球菌的致病性主要與其在醫療移植物表面形成的生物被膜（Biofilm）有關，它可以抵抗宿主免疫力和增強細菌耐藥性，從而導致感染呈現慢性、持續性和反復性的特點，很難治愈，而表皮葡萄球菌對常見抗菌藥物耐藥率已成為醫院感染和臨床治療的棘手問題。因此迫切需要發現全新作用機制的新型抗菌藥物來應對臨床治療中的耐藥問題。

酪氨酸裂解酶ClpP是一個非常重要且作用機制新穎的抗生素作用靶點，其激動和抑制形式，均能夠在不同細菌中發揮其抗菌活性，是一種全新的抗生素機制，為臨床治療中耐藥問題的解決帶來了希望。

發明內容

本發明要解決的技術問題是發現4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚類化合物的抗菌新用途，可用于抗菌藥物的制備。為解決上述技術問題，本發明通過如下技術方式實現：本發明中4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚類化合物在體外酶活篩選模型上，能夠顯著抑制結核分枝桿菌酪蛋白裂解酶ClpP1P2活性，因此可作為其抑制劑進行藥物制備；此外，抗菌活性測定（MIC）結果顯示4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚類化合物對結核分枝桿菌以及恥垢分枝桿菌的生長有明顯的抑制作用，同時對表皮葡萄球菌的生長也表現出一定的抑制作用，因此，4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚類化合物可作為結核分枝桿菌ClpP1P2抑制劑用于抗菌領域的藥物制備。

附圖說明

圖1 是本發明實施例1中不同作用時間及不同濃度的4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚類化合物對結核分枝桿菌ClpP1P2酶活的影響。

具體實施方式

以下結合實施例對本發明做進一步闡述。

實施例1 4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚類化合物對結核分枝桿菌ClpP1P2酶水平活性影響

本發明自行建立結核分枝桿菌ClpP1P2蛋白活性篩選模型，當有benzoyl-leucine-leucine（Bz-L-L）存在下，ClpP1P2蛋白特異水解帶有熒光基團的底物Z-Gly-Gly-Leu-AMC，通過檢測該熒光短肽被ClpP1P2水解過程產生的熒光信號的強弱來評價小分子對該酶活性的影響。

1）蛋白樣品準備：ClpP1/ClpP2單體以摩爾比1:1混合，加入終濃度為2.5mM B-L-L，室溫孵育1h，使ClpP1/ClpP2形成有蛋白酶活性的ClpP1P2異源十四聚體形式。