[發明專利]酪氨酸激酶抑制劑及其用途

有效

• 申請號: 201811328659.4
• 申請日: 2018-11-09
• 公開（公告）號: CN111171049B
• 公開（公告）日: 2021-06-04
• 發明（設計）人: 劉斌;徐艷君
• 申請（專利權）人: 山東軒竹醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D498/22
• 分類號: C07D498/22;C07D487/22;C07D487/18;A61K31/529;A61K45/06;A61P29/00;A61P35/00;A61P25/00;A61P37/00;A61P35/02
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1.通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，

其中，

X¹選自-N(R⁵)-；

X²選自-C(R³)(R⁴)-、-N(R⁵)-或-O-；

L₁ 選自-C(R³)(R⁴)-；

每一X³分別獨立的選自-C(R³)(R⁴)-或-N(R⁵)-；

環A選自苯并環戊基、苯并環己基、苯并四氫呋喃基或苯并吡咯烷基；所述苯基與-(L¹)_m-相連，所述環戊基、環己基、四氫呋喃基、吡咯烷基與-(X³)_q-相連；

環B選自不存在；

每一R¹、R²分別獨立的選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；

每一R³、R⁴分別獨立的選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基；

每一R⁵選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或仲丁基；

m為1；

n為1；

p為0；

t為0或1；

q為1或2。

2.如權利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，其中，

-(X³)_q-為-C(R³)(R⁴)-N(R⁵)-或-C(R³)(R⁴)-C(R³)(R⁴)-，其右側化學鍵與羰基相連。

3.如權利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，選自如下化合物：

4.含有權利要求1-3任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體的藥物制劑，其特征在于包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑，該藥物制劑為藥學上可接受的任一劑型。

5.含有權利要求1-3任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體的藥物組合物，其特征在于包含一種或多種第二治療活性劑，所述的第二治療活性劑選自：用于治療癌癥的藥物，選自有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝物、反義DNA或RNA、抗腫瘤抗生素、生長因子抑制劑、信號傳導抑制劑、細胞周期抑制劑、酶抑制劑、類維生素A受體調控劑、蛋白酶體抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、生物應答調節劑、激素類藥物、血管再生抑制劑、細胞生長抑制劑、靶向抗體、HMG-CoA還原酶抑制劑和異戊二烯基蛋白質轉移酶抑制劑；用于治療神經退行性病癥的藥物選自擬多巴胺類藥物、多巴胺受體激動劑、影響多巴胺代謝藥物、NMDA受體拮抗劑、腺苷A_2A受體抑制劑、影響DA釋放和再攝取藥、中樞抗膽堿藥、膽堿酯酶抑制劑、5-HT激動劑、α2腎上腺素能受體拮抗劑、抗抑郁藥、膽堿受體激動劑、β上γ分泌酶抑制劑、H3受體拮抗劑或抗氧化藥物；用于治療自身免疫性疾病的藥物，選自改善病情的抗風濕藥、非甾體抗炎藥、糖皮質激素藥、TNF拮抗劑、NSAIDs類藥物、環磷酰胺、霉酚酸酯、環孢素；用于治療炎癥性疾病的藥物，選自甾體類抗炎藥物和非甾體類抗炎藥物。

6.權利要求1-3任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體在用于制備治療和/或預防由TRK、ALK和/或ROS1中一種或多種酪氨酸激酶介導的相關性疾病藥物中的用途，所述的相關性疾病選自疼痛、癌癥、炎癥、神經退行性疾病、自身免疫性疾病中的一種或多種。