[發明專利]一種合成曲美替尼的方法

有效

• 申請號: 201811328643.3
• 申請日: 2018-11-09
• 公開（公告）號: CN109320513B
• 公開（公告）日: 2021-03-16
• 發明（設計）人: 吳學平;海威;時珠勇
• 申請（專利權）人: 安慶奇創藥業有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務所 32237
• 代理人: 胡建華

1.一種曲美替尼的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：

S1：采用N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-甲基脲脫水成碳二亞胺后，與2-甲基-3-氧代-戊二酸二乙酯進行環合反應得2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羥基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯；

S2：將步驟S1制備的2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羥基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯與N-(3-硝基苯基)-N’-環丙基脲進行環合得3-環丙基-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-二甲基-1-(3-硝基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮；

S3：將步驟S2得到的3-環丙基-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-二甲基-1-(3-硝基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮先還原硝基，再進行乙酰化即得曲美替尼。

2.根據權利要求1所述的曲美替尼的合成方法，其特征在于，步驟S1具體包括如下步驟：

S1.1：在N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-甲基脲和三乙胺的二氯甲烷中，加入CBr₄和三苯基膦，室溫反應5~7 h，濃縮，得N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-甲基碳二亞胺粗品；

S1.2：在2-甲基-3-氧代-戊二酸二乙酯的干燥THF溶液中，0℃下加入乙醇鈉，慢慢滴加步驟S1.1制得的N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-甲基碳二亞胺粗品的THF溶液，于室溫下反應2h，然后升溫至40~60 ℃下反應10~14 h，加入稀鹽酸中和，乙酸乙酯提取水相，合并有機層，水洗，干燥，過濾，濃縮，硅膠柱分離，得到油狀物2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羥基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯。

3.根據權利要求1所述的曲美替尼的合成方法，其特征在于，步驟S2具體包括如下步驟：

S2.1：在N-(3-硝基苯基)-N’-環丙基脲的THF溶液中，于0℃下分批加入乙醇鈉，升至室溫，加入步驟S1制備的2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羥基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯溶于THF的溶液，然后升溫至50~70℃反應8~12h，冷至室溫；

S2.2：將步驟S2.1得到的溶液采用濃鹽酸調節pH至2-3，濃縮，得粘稠狀固體，加入二氯甲烷溶解，水洗，干燥，濃縮，殘留物用丙酮重結晶得3-環丙基-5-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-二甲基-1-(3-硝基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮。

4.根據權利要求1所述的曲美替尼的合成方法，其特征在于，步驟S3具體包括如下步驟：

S3.1：在步驟S2制備的3-環丙基-5-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-二甲基-1-(3-硝基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮溶于DMF的溶液中，一次性加入聯二亞硫酸鈉和水，混合液加熱至80~100℃反應1~2 h，冷卻至室溫，反應混合液用水稀釋，得到沉淀，過濾，水洗，真空干燥得3-環丙基-5-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-二甲基-1-(3-氨基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮；

S3.2：于0℃下，在步驟S3.1制備的3-環丙基-5-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-二甲基-1-(3-氨基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮的吡啶和氯仿懸浮液中加入乙酸酐，室溫下攪拌2~3h，混合液倒入稀鹽酸中，分液，水層用氯仿提取，合并有機層，飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮，乙酸乙酯重結晶兩次，得白色粉末曲美替尼。

5.根據權利要求2所述的曲美替尼的合成方法，其特征在于，步驟S1.1中，N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-甲基脲、CBr₄、三苯基膦和三乙胺的摩爾比為1:1:1:4。