[發明專利]4-羥基-2-亞甲基丁酸（5-甲酰基呋喃-2-甲）酯在制備肝癌治療藥物中的應用

有效

• 申請號: 201811327401.2
• 申請日: 2018-11-08
• 公開（公告）號: CN111150726B
• 公開（公告）日: 2022-08-19
• 發明（設計）人: 韓麗敏;趙麗君;胡克新;童坦君;陳軍
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: A61K31/341
• 分類號: A61K31/341;A61P35/00;G01N33/68
• 代理公司: 北京知元同創知識產權代理事務所(普通合伙) 11535
• 代理人: 牛艷玲

本發明研究發現過表達RPS3能夠促進肝癌細胞增殖、克隆形成、遷移、侵襲、及上皮細胞向間充質細胞轉化能力；反之亦然。將敲低RPS3的肝癌細胞株皮下注射裸鼠后，成瘤性降低。在裸鼠肝癌模型中，給予RPS3抑制劑，可以抑制腫瘤的生長。在此基礎上，本發明提供了RPS3基因或其mRNA或所述基因編碼的蛋白或蛋白片段用作篩選肝癌藥物的藥物靶點，以及RPS3抑制劑在制備治療肝癌的藥物中的用途，所述抑制劑優選是4?羥基?2?亞甲基丁酸?(5?甲酰基呋喃?2?甲)酯。

技術領域

本發明涉及肝癌治療的生物醫藥技術，特別是涉及RPS3基因或其編碼的蛋白的抑制劑在制備治療肝癌的藥物中的應用，尤其是化合物4-羥基-2-亞甲基丁酸-(5-甲酰基呋喃-2-甲)酯在制備治療肝癌的藥物中的應用。

背景技術

原發性肝癌(primary liver cancer，PLC)是一種死亡率極高的原發性肝疾病，是全球范圍最常見的惡性腫瘤之一。據不完全統計，全世界肝癌年增加超過60萬人，新患肝癌55％發生在中國。原發性肝癌從病理形態上可分為塊狀型肝癌、結節型肝癌、彌漫型肝癌；從組織病理學上可分為肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)、肝內膽管細胞癌(intrahepatic cholangiocarecinoma，ICC)、混合型肝癌(combined hepatocellular andcholangiocarecinoma)；根據癌細胞的分化程度，可分為高分化、中分化和低分化3個等級。臨床中原發性肝癌中95％以上的細胞病理學分型為肝細胞癌。HCC的高度侵襲性和高復發率導致了HCC 的高死亡率。

肝癌起病隱匿，缺乏有效可靠的篩查手段，大多數患者被診斷時已處于肝癌晚期或終末期，錯過了治療的最佳時期，可用的治療選擇有限且無效。肝癌的發生發展是一種多基因參與，多種環境因素協同作用的過程。正常的肝細胞演變成肝癌細胞需要經歷多個病理階段，涉及多種分子事件，然而肝癌發生發展的詳細分子機制尚不清楚。目前研究認為，肝癌發病的相關因素與乙型肝炎病毒和/或丙型肝炎病毒感染、黃曲霉素、水污染等因素高度密切相關。其發病機制與癌基因、抑癌基因、使DNA氧化損傷的生物和環境因素等有關。此外，腫瘤的浸潤和轉移也是肝癌發生發展的一個重要環節，其涉及到腫瘤細胞與宿主細胞間復雜的相互作用過程，參與的相關基因眾多，有鈣黏蛋白、免疫球蛋白超基因家族成員、整合素、基質金屬蛋白激酶、金屬蛋白激酶組織抑制蛋白等。因此，更深入的了解肝癌發病的分子機制，預測特定藥物對于肝癌患者的有效性，尋找肝癌診斷和預后標志物，對肝癌做到早期診斷和早期治療是當今醫學科學工作者們的重要任務之一。

RNA結合蛋白(RNA binding proteins,RBPs)是一類可以在體內結合單鏈或雙鏈RNA的蛋白分子，通過特定的RNA結構域識別mRNA的特異元件，介導RNA 的剪接、多聚腺苷化作用、序列編輯、RNA轉運、RNA穩定性維持及細胞內定位和翻譯等眾多生理進程。研究表明，RBPs能夠在多個水平上調節RNA轉錄本的豐度和功能，促進腫瘤的發生。此外，RBPs在調節細胞發育，穩態和疾病的基因表達中極為重要，RNA結合蛋白的表達失調與多種人類疾病相關，包括肌肉萎縮，神經疾病和癌癥等。

發明內容

核糖體蛋白S3(ribosomal protein S3，RPS3)，是核糖體40S亞基的組成部分之一，形成翻譯起始區域的一部分。該蛋白屬于核糖體蛋白S3P家族，由基因RPS3編碼。對該基因已發現編碼不同亞型的多個可變的剪接轉錄變體。

本發明的發明人在肝癌的各細胞系中對基因RPS3的功能進行研究，發現過表達RPS3能夠促進肝癌細胞增殖、克隆形成、遷移、侵襲、及上皮細胞向間充質細胞轉化能力；反之，敲低RPS3能夠抑制細胞增殖、克隆形成、遷移、侵襲、及上皮細胞向間充質細胞轉化能力。將敲低RPS3的肝癌細胞株皮下注射裸鼠，與非敲低的肝癌細胞株相比，前者的成瘤性降低，無論是腫瘤的重量還是體積都低于后者。以上研究結果顯示，RPS3在肝癌進展中發揮著重要的作用，其表達水平增高會促進肝癌發展、浸潤和轉移，而抑制其表達可以治療肝癌。RPS3 可能成為治療肝癌的新靶點，并可用作篩選肝癌藥物的藥物靶點。