[發(fā)明專利]4-羥基-2-亞甲基丁酸（5-甲酰基呋喃-2-甲）酯在制備肝癌治療藥物中的應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811327401.2
• 申請日: 2018-11-08
• 公開（公告）號: CN111150726B
• 公開（公告）日: 2022-08-19
• 發(fā)明（設計）人: 韓麗敏;趙麗君;胡克新;童坦君;陳軍
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: A61K31/341
• 分類號: A61K31/341;A61P35/00;G01N33/68
• 代理公司: 北京知元同創(chuàng)知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 11535
• 代理人: 牛艷玲

本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)過表達RPS3能夠促進肝癌細胞增殖、克隆形成、遷移、侵襲、及上皮細胞向間充質細胞轉化能力；反之亦然。將敲低RPS3的肝癌細胞株皮下注射裸鼠后，成瘤性降低。在裸鼠肝癌模型中，給予RPS3抑制劑，可以抑制腫瘤的生長。在此基礎上，本發(fā)明提供了RPS3基因或其mRNA或所述基因編碼的蛋白或蛋白片段用作篩選肝癌藥物的藥物靶點，以及RPS3抑制劑在制備治療肝癌的藥物中的用途，所述抑制劑優(yōu)選是4?羥基?2?亞甲基丁酸?(5?甲酰基呋喃?2?甲)酯。

技術領域

本發(fā)明涉及肝癌治療的生物醫(yī)藥技術，特別是涉及RPS3基因或其編碼的蛋白的抑制劑在制備治療肝癌的藥物中的應用，尤其是化合物4-羥基-2-亞甲基丁酸-(5-甲酰基呋喃-2-甲)酯在制備治療肝癌的藥物中的應用。

背景技術

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)是一種死亡率極高的原發(fā)性肝疾病，是全球范圍最常見的惡性腫瘤之一。據(jù)不完全統(tǒng)計，全世界肝癌年增加超過60萬人，新患肝癌55％發(fā)生在中國。原發(fā)性肝癌從病理形態(tài)上可分為塊狀型肝癌、結節(jié)型肝癌、彌漫型肝癌；從組織病理學上可分為肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)、肝內膽管細胞癌(intrahepatic cholangiocarecinoma，ICC)、混合型肝癌(combined hepatocellular andcholangiocarecinoma)；根據(jù)癌細胞的分化程度，可分為高分化、中分化和低分化3個等級。臨床中原發(fā)性肝癌中95％以上的細胞病理學分型為肝細胞癌。HCC的高度侵襲性和高復發(fā)率導致了HCC 的高死亡率。

肝癌起病隱匿，缺乏有效可靠的篩查手段，大多數(shù)患者被診斷時已處于肝癌晚期或終末期，錯過了治療的最佳時期，可用的治療選擇有限且無效。肝癌的發(fā)生發(fā)展是一種多基因參與，多種環(huán)境因素協(xié)同作用的過程。正常的肝細胞演變成肝癌細胞需要經(jīng)歷多個病理階段，涉及多種分子事件，然而肝癌發(fā)生發(fā)展的詳細分子機制尚不清楚。目前研究認為，肝癌發(fā)病的相關因素與乙型肝炎病毒和/或丙型肝炎病毒感染、黃曲霉素、水污染等因素高度密切相關。其發(fā)病機制與癌基因、抑癌基因、使DNA氧化損傷的生物和環(huán)境因素等有關。此外，腫瘤的浸潤和轉移也是肝癌發(fā)生發(fā)展的一個重要環(huán)節(jié)，其涉及到腫瘤細胞與宿主細胞間復雜的相互作用過程，參與的相關基因眾多，有鈣黏蛋白、免疫球蛋白超基因家族成員、整合素、基質金屬蛋白激酶、金屬蛋白激酶組織抑制蛋白等。因此，更深入的了解肝癌發(fā)病的分子機制，預測特定藥物對于肝癌患者的有效性，尋找肝癌診斷和預后標志物，對肝癌做到早期診斷和早期治療是當今醫(yī)學科學工作者們的重要任務之一。

RNA結合蛋白(RNA binding proteins,RBPs)是一類可以在體內結合單鏈或雙鏈RNA的蛋白分子，通過特定的RNA結構域識別mRNA的特異元件，介導RNA 的剪接、多聚腺苷化作用、序列編輯、RNA轉運、RNA穩(wěn)定性維持及細胞內定位和翻譯等眾多生理進程。研究表明，RBPs能夠在多個水平上調節(jié)RNA轉錄本的豐度和功能，促進腫瘤的發(fā)生。此外，RBPs在調節(jié)細胞發(fā)育，穩(wěn)態(tài)和疾病的基因表達中極為重要，RNA結合蛋白的表達失調與多種人類疾病相關，包括肌肉萎縮，神經(jīng)疾病和癌癥等。

發(fā)明內容

核糖體蛋白S3(ribosomal protein S3，RPS3)，是核糖體40S亞基的組成部分之一，形成翻譯起始區(qū)域的一部分。該蛋白屬于核糖體蛋白S3P家族，由基因RPS3編碼。對該基因已發(fā)現(xiàn)編碼不同亞型的多個可變的剪接轉錄變體。

本發(fā)明的發(fā)明人在肝癌的各細胞系中對基因RPS3的功能進行研究，發(fā)現(xiàn)過表達RPS3能夠促進肝癌細胞增殖、克隆形成、遷移、侵襲、及上皮細胞向間充質細胞轉化能力；反之，敲低RPS3能夠抑制細胞增殖、克隆形成、遷移、侵襲、及上皮細胞向間充質細胞轉化能力。將敲低RPS3的肝癌細胞株皮下注射裸鼠，與非敲低的肝癌細胞株相比，前者的成瘤性降低，無論是腫瘤的重量還是體積都低于后者。以上研究結果顯示，RPS3在肝癌進展中發(fā)揮著重要的作用，其表達水平增高會促進肝癌發(fā)展、浸潤和轉移，而抑制其表達可以治療肝癌。RPS3 可能成為治療肝癌的新靶點，并可用作篩選肝癌藥物的藥物靶點。