[發明專利]一種基于VEGFR-2抑制劑S7的蛋白降解靶向嵌合體及制備方法和應用

在審

• 申請號: 201811327273.1
• 申請日: 2018-11-08
• 公開（公告）號: CN109485695A
• 公開（公告）日: 2019-03-19
• 發明（設計）人: 張杰;盧聞;王嗣岑;潘曉艷;賀浪沖;李傳圣;司茹;張晴晴
• 申請（專利權）人: 西安交通大學
• 主分類號: C07K5/062
• 分類號: C07K5/062;C07K1/02;A61K38/05;A61P35/00
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司 61200
• 代理人: 安彥彥

一種基于VEGFR?2抑制劑S7的蛋白降解靶向嵌合體及制備方法和應用，烷基二羧酸與1?(3?(3?氨基?1H?吲唑?4?基)苯基)?3?(3?異丙基苯基)脲在PyBop的縮合作用下，得到帶有單羧酸的中間產物；帶有單羧酸的中間產物與(2S，4R)?1?((S)?2?氨基?3,3?二甲基丁酰基)?4?羥基?N?(4?(4?甲基噻唑?5?基)芐基)吡咯烷?2?甲酰胺在HATU的縮合作用下，得到基于VEGFR?2抑制劑S7的蛋白降解靶向嵌合體。本發明的蛋白降解靶向嵌合體制備方法簡單，易于實現，并且收率較高，能夠用于制備治療或預防癌癥的藥物中，尤其用于制備以VEGFR?2激酶為靶點的抗腫瘤藥物中。

技術領域

本發明涉及一種基于VEGFR-2抑制劑S7的蛋白降解靶向嵌合體及制備方法和應用。

背景技術

蛋白降解靶向嵌合體(PROTACs)，對相應的靶標蛋白(如VEGFR-2蛋白)和多肽具有泛素化和降解的功能。靶蛋白配體部分與目標蛋白質結合，E3泛素連接酶配體部分與E3泛素連接酶結合，兩部分由linker連接，通過E3泛素連接酶將活化的泛素轉移至目標蛋白上，實現了對目標蛋白的選擇性泛素化，最終泛素化的目標蛋白被蛋白酶體識別并降解。

具體來說，蛋白降解靶向嵌合體(PROTACs)泛素化并降解靶標蛋白和多肽涉及到一種生物體內的蛋白質降解途徑，即泛素-蛋白酶體系統。泛素-蛋白酶體系統是細胞內蛋白質降解的主要途徑，參與細胞內80％以上蛋白質的降解。泛素-蛋白酶體系統降解蛋白過程是：有三個酶參與了靶蛋白的泛素化。即E1：泛素激活酶；E2：泛素結合酶；E3：泛素連接酶。首先E1將泛素活化，而后將泛素傳遞給E2，在E3的作用下，泛素分子被轉移到靶標蛋白上，實現了蛋白的泛素化。最終被蛋白酶體識別并降解為長度一定的肽段。

利用蛋白降解靶向嵌合體可以治療各種疾病，其方式與傳統小分子化合物完全不同。蛋白降解靶向嵌合體通過識別并泛素化靶標蛋白，隨后通過蛋白酶體降解，從而能夠選擇性的降低患者細胞中靶標蛋白的水平，以治療一些疾病。

血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor)是由VEGF基因表達的膜蛋白，屬于酪氨酸家族蛋白，是與惡性腫瘤密切相關的大分子蛋白。血管內皮生長因子及其受體在一系列腫瘤細胞中都有過表達，該受體家族包括三個亞型：VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。其中VEGFR-2主要參與血管內皮細胞的增殖，在癌細胞中分布也最廣泛。一系列的研究證實它可以作為有效的藥物靶標。

從2008年開始，相繼報道了E3泛素連接酶MDM2(mouse double minute2homologue),clAP1(cellulr inhibitor of apoptosis),CRBN(cereblon)和VHL(vonHippel-Lindau)的配體與蛋白配體所構成的小分子PROTACs，其中一個效果比較優秀的E3泛素連接酶配體是VHL(von Hippel-Lindau)配體。

發明內容

本發明的目的在于提供一種基于VEGFR-2抑制劑S7的蛋白降解靶向嵌合體及制備方法和應用，蛋白降解靶向嵌合體有誘導VEGFR-2蛋白降解的功能，可用于制備新型抗腫瘤藥物。

為達到上述目的，本發明采用以下技術方案：

一種基于VEGFR-2抑制劑S7的蛋白降解靶向嵌合體，結構式如下：

其中，n為1-20之間的整數。

本發明進一步的改進在于，n為3、8或12。

一種基于VEGFR-2抑制劑S7的蛋白降解靶向嵌合體的制備方法，包括以下步驟：

1)烷基二羧酸與1-(3-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-異丙基苯基)脲在PyBop的縮合作用下，得到帶有單羧酸的中間產物；