[發(fā)明專(zhuān)利]基于量子群智能優(yōu)化的先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)與合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811326880.6
• 申請(qǐng)日: 2018-11-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109559786B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-04-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔡政英;張銀銀;劉文
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 三峽大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): G16C20/30
• 分類(lèi)號(hào): G16C20/30;G16C20/60;G16C20/70;G16C20/90
• 代理公司: 宜昌市三峽專(zhuān)利事務(wù)所 42103
• 代理人: 吳思高

基于量子群智能優(yōu)化的先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)與合成方法，包括步驟1，組合預(yù)測(cè)新的先導(dǎo)化合物，初始建模，靶標(biāo)確認(rèn)，量子篩選；步驟2，活性評(píng)價(jià)和量子群智能優(yōu)化，建立訓(xùn)練集和測(cè)試集，量子群訓(xùn)練，計(jì)算測(cè)試集正確率；步驟3，藥效優(yōu)化和毒理活性消除，藥效優(yōu)化，毒理活性消除；步驟4，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)。本發(fā)明使用量子群智能優(yōu)化構(gòu)造先導(dǎo)化合物，可以準(zhǔn)確的描述化學(xué)成份為主的活性成份和藥理活性為主的有效成份；使用量子篩選和量子群智能優(yōu)化設(shè)計(jì)新藥的成功率更高，并有助于大大降低新藥設(shè)計(jì)成本；量子群智能優(yōu)化模型能夠更真實(shí)地在計(jì)算機(jī)上進(jìn)行先導(dǎo)化合物模擬實(shí)驗(yàn)，結(jié)合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)，能夠提供更加真實(shí)的藥物設(shè)計(jì)模型和方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及先導(dǎo)化合物領(lǐng)域和計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域，特別是一種基于量子群智能優(yōu)化的先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)與合成方法。

背景技術(shù)

自從人類(lèi)誕生以來(lái)，新藥的研發(fā)和測(cè)試都是極其費(fèi)時(shí)、費(fèi)力、費(fèi)錢(qián)、且充滿風(fēng)險(xiǎn)的過(guò)程。官方的統(tǒng)計(jì)資料顯示，通常新藥的上市過(guò)程平均需要十幾年的研發(fā)時(shí)間，以及十幾億美元的研發(fā)費(fèi)用。隨著計(jì)算機(jī)和信息技術(shù)的快速發(fā)展，人們?cè)噲D使用計(jì)算機(jī)技術(shù)輔助開(kāi)發(fā)新藥，提高新藥研發(fā)的成功率及降低其成本。1981年10月5日，美國(guó)《Fortune》雜志發(fā)表了論文＂Next Industrial Revolution:Designing Drugs by Computer at Merck＂，公開(kāi)提出了使用計(jì)算機(jī)技術(shù)進(jìn)行新藥物研發(fā)和模擬，即計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(Computer-Aided DragDesign，CADD)。所謂計(jì)算機(jī)輔助藥物合成就是通過(guò)模擬和計(jì)算受體與配體的這種相互作用，進(jìn)行先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與設(shè)計(jì)。利用計(jì)算機(jī)的高速運(yùn)算與大存儲(chǔ)量，能夠快速準(zhǔn)確的識(shí)別活性分子，找到活性分子的構(gòu)效關(guān)系，大大縮短了先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)時(shí)間，節(jié)省大量的人力、財(cái)力、物力。通常，可將計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)分為基于配體的藥物設(shè)計(jì)(Ligand-baseddrug design，LBDD)和基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)(Structure-based drug design，SBDD)。在過(guò)去的幾十年中，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)日漸完善，陸續(xù)出現(xiàn)了多種方法，包括生物信息學(xué)、同源建模、藥效團(tuán)、分子對(duì)接、定量構(gòu)效、高通量篩選技術(shù)(High-throuput screening，HTS)、虛擬篩選技術(shù)(Virtual screening)、分子動(dòng)力學(xué)模擬等。

目前，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)己經(jīng)廣泛用于藥物研發(fā)的不同階段，顯著降低了新藥研發(fā)中的成本、風(fēng)險(xiǎn)等問(wèn)題。但是當(dāng)前的計(jì)算機(jī)輔助新藥研發(fā)仍然存在一定缺陷，阻礙了人類(lèi)進(jìn)一步獲取新藥的進(jìn)程。

首先，活性化合物發(fā)現(xiàn)的準(zhǔn)確性有待提高?；钚曰衔锇l(fā)現(xiàn)的準(zhǔn)確性通常包括兩個(gè)主要方面，即以化學(xué)成份為主的活性成份，和以藥理活性為導(dǎo)向的有效成份。如果要提高活性化合物發(fā)現(xiàn)的準(zhǔn)確性，就需要在化學(xué)成份的分離提取純化過(guò)程中不能盲目分離其中的成份，而是始終以活性成份為目的物。通過(guò)藥理活性或生物活性指導(dǎo)新藥研發(fā)能夠提高新藥發(fā)現(xiàn)的準(zhǔn)確性，但是在新藥研發(fā)過(guò)程中的評(píng)估對(duì)象實(shí)則是各種含有不同化合物的混合物，其活性評(píng)估結(jié)果無(wú)法為新藥研發(fā)提供更多的參考信息，導(dǎo)致活性化合物的發(fā)現(xiàn)仍然是盲目的，而且也難以避免在新藥研發(fā)過(guò)程中丟失我們所需的活性化合物成份。

其次，當(dāng)前的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)成功率較低。計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展為發(fā)現(xiàn)活性成份和設(shè)計(jì)新藥提供了大量的先進(jìn)技術(shù)，但迄今為止，并沒(méi)有顯著提高活性化合物的發(fā)現(xiàn)效率。例如計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)被用于活性苗頭化合物(Hit)的大規(guī)模篩選，其中隨機(jī)篩選(random screening)或高通量篩選(highthroughput screening)技術(shù)被公認(rèn)是顛覆性的新藥研發(fā)技術(shù)。然而，這些方法篩選到Hit的成功率仍然較低。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展過(guò)程可以發(fā)現(xiàn)，各種新技術(shù)結(jié)合的不同步和并行性差是限制活性化合物設(shè)計(jì)成功率的重要因素之一。