[發明專利]一種青少年特發性脊柱側凸的lncRNA標志物lncAIS及其應用

有效

• 申請號: 201811325080.2
• 申請日: 2018-11-08
• 公開（公告）號: CN109402248B
• 公開（公告）日: 2022-05-20
• 發明（設計）人: 莊乾宇;仉建國;惠尚懿;范祖森;邱貴興;吳志宏;葉步青;趙春華;李靜;李娜;王升儒;張延斌;楊陽;林莞峰
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院北京協和醫院
• 主分類號: C12Q1/6883
• 分類號: C12Q1/6883;A61K45/00;A61P19/08
• 代理公司: 北京慧尚知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11743
• 代理人: 吉海蓮;肖輔珍

本發明公開了一種青少年特發性脊柱側凸(AIS)的lncRNA標志物lncAIS及其在制備AIS的檢測、預后、預防或治療產品中的應用。本發明提供了用于AIS檢測和預后的試劑盒。本發明還提供了預防和/或治療AIS的藥物組合物，所述藥物組合物包含lncAIS或其激動劑或類似物作為活性成分。本發明的lncAIS能夠用于早期檢測AIS的風險或疾病狀態，并可用于基因治療、藥物治療等臨床應用。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體涉及一種與青少年特發性脊柱側凸(AIS)檢測和預后相關的lncRNA標志物及其應用。

背景技術

青少年特發性脊柱側凸(Adolescent idiopathic scoliosis,AIS)是一種復雜的脊柱三維畸形，主要發生在青春期生長期間10至16歲的女孩中。脊柱側彎進展可能出現外觀畸形、后背疼痛、功能障礙，嚴重者將出現心肺功能受限等生理功能問題，不同程度影響社會活動。流行性病學調查結果顯示在青少年中全球AIS發病率約為2-4％，其中約為10％被診斷患有AIS的人需要治療。目前AIS的治療包括支具療法和外科手術矯正；其中全時支撐療法可能導致背部疼痛和心理障礙，而使用椎弓根螺釘儀器的矯正手術不可避免地會導致嚴重的手術創傷，螺釘位置不良時甚至造成永久性的災難性神經或血管受傷。如果能夠盡早檢測出AIS發病及其進展的風險，就可能及時采取合適的治療方案，減少治療延遲帶來的痛苦和不便。在AIS的病因和發病機制上的新進展，如探索AIS發病的分子機制，將有可能為AIS檢測以及進展預測和治療提供更便利的方法。

研究表明，與性別和年齡匹配的對照組相比，AIS患者的骨骼生長異常，并且骨礦物質密度(BMD)持續下降。1982年Burner等人首次報道了AIS患者的骨量減少。大約三分之一的AIS患者BMD較差。據報道，低BMD是AIS女孩曲線進展的關鍵預后因素。有人認為骨量減少可能是導致AIS脊柱畸形的主要因素。許多研究證實，AIS患者的BMD降低了27％～38％。此外，對骨骼成熟的縱向隨訪顯示，超過80％的AIS女孩持續存在骨量減少，提示骨量減少可能是AIS患者骨代謝的終身系統異常。

間充質干細胞(MSC)存在于所有哺乳動物器官的基質中，可分化為成骨細胞、脂肪細胞和軟骨細胞。此外，MSC在膜內和軟骨內骨形成中都是必不可少的。我們以前證實了AIS患者骨髓(BM)的MSC顯示出降低的成骨分化能力。Park等人的研究進一步證實了我們的研究結果。我們和其他人的研究表明，AIS患者的MSC在成骨細胞、軟骨細胞和脂肪細胞的發育過程中發生異常分化，鑒于間充質干細胞(MSC)在骨形成和再吸收中的功能特征，我們推測MSC的異常成骨分化與AIS的發病機理有關。然而，在AIS患者中是如何對MSC進行異常調節的仍然是難以捉摸的。

非編碼RNA(ncRNA)被稱為生命體中“暗物質”，ncRNA所占全基因組的比例與生物種間的復雜等級有著密切的相關性。ncRNA在發育和基因表達中發揮的復雜精確的調控功能解釋了基因組的復雜性，同時也為人們從基因表達調控網絡的維度來認識生命體的復雜性開啟新的天地。越來越多的證據表明，一系列重大疾病的發生發展與非編碼RNA調控失衡相關。

長鏈非編碼RNA(lncRNA)最近被認為是一類基因的超過200個核苷酸(nt)的轉錄物，其不具備蛋白質編碼能力。在各種物種中lncRNA保守性較低，但與蛋白質編碼基因相比更具組織特異性。研究表明，lncRNA在基因調控和其他細胞過程中發揮著廣泛的作用。lncRNA參與各種生物過程，包括染色質修飾、轉錄調控、印記和核轉運。lncRNA通過多種機制發揮其功能，包括共轉錄調節、基因表達的調節，核或細胞質復合物的支架，以及與其他RNA的配對。我們最近報道了幾種lncRNA參與肝癌干細胞的自我更新維持。最近的研究報道，幾種lncRNA調節它們各自的鄰近蛋白質編碼基因，在中內胚層分化和心臟發育中發揮關鍵作用。然而，lncRNA在AIS發病機理中的生物學作用尚不清楚。

綜上所述，為了提供AIS檢測以及進展預測和治療的便利方法，本發明探索了間充質干細胞(MSC)中lncRNA與青少年特發性脊柱側凸(AIS)的發病機制的關聯。

發明內容