[發明專利]一類新型焦脫鎂葉綠酸a衍生物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201811316296.2
• 申請日: 2018-11-07
• 公開（公告）號: CN109265465B
• 公開（公告）日: 2021-09-28
• 發明（設計）人: 陳志龍;高迎華;朱維;嚴懿嘉;陳聃燁
• 申請（專利權）人: 陳志龍
• 主分類號: C07D487/22
• 分類號: C07D487/22;A61K41/00;A61P17/00;A61P17/12;A61P27/02;A61P31/20;A61P35/00
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本發明涉及一類新型焦脫鎂葉綠酸a衍生物及其制備方法和醫藥用途。更具體地說，本發明涉及如下結構所示的式I化合物，其定義見說明書。本發明設計制備了一類結構單一、穩定和制備方法簡便的焦脫鎂葉綠酸a衍生物，且具有很強的光動力活性，可作為診斷和治療腫瘤、視網膜黃斑變性、光化性角化病、鮮紅斑痣、尖銳濕疣等疾病的光動力藥物。

技術領域

本發明屬于光敏藥物與光動力療法領域，特別涉及一類新型焦脫鎂葉綠酸a衍生物及其制備方法和在光動力治療與診斷領域的應用。

背景技術

早在20世紀30年代，人們發現在給貓和老鼠喂食了鮑魚的肝臟，暴露在陽光下后，會出現紅斑、潰瘍、局部壞死等癥狀。這一系列現象后來被橋本(Japanese Journal ofMedical ScienceBiology.1962,15,136-140)等人證實是由鮑魚肝臟內存在的鮑魚毒素引起的皮膚光毒作用。鮑魚毒素來源于鮑魚餌料海藻，是海藻被鮑魚吞食后其中的葉綠素被降解生成的產物焦脫鎂葉綠酸a。鮑魚毒素和氧在光作用下生成的活性自由基對生物分子有強大的光氧化損傷作用。這種光毒損傷作用被用于治療腫瘤、視網膜黃斑變性、尖銳濕疣、光化性角化病等疾病，也被稱作光動力療法(Photodynamic Therapy,PDT)。

光動力療法的作用原理是光敏劑被靶細胞吸收后，在一定波長激光照射下，從基態(S0) 躍遷到激發態(S1)，通過系間串躍進一步躍遷到三線態激發態(T1)，處于三線態的光敏劑與周圍分子發生反應(主要有type I型和type II型)，產生高氧化活性的自由基，殺傷靶細胞 (Journal Of Photochemistry And Photobiology B-Biology.1990,6,343-347)并破壞照射區域血管，阻斷靶細胞營養和氧供給(Jpn.J.Cancer Res.2000,91(5),560-565)；同時激發機體免疫調節，導致腫瘤壞死(H.B.Van den Bergh et al.,LasersOpthalmol.,2003,183-195)。

隨著第一個光敏劑光敏素II(Photofrin II)(M.A.Biel et al.,Photochem.Photobiol.,2007,83: 1063-1068)在1993年被加拿大批準用于臨床膀胱癌治療，世界各主要國家陸續批準 PhotofrinII上市，用于治療食管癌、肺癌、膀胱癌、宮頸癌及皮膚癌等不同部位腫瘤。此外，該藥物在臨床上的應用和適應癥也在被不斷開發延伸，其中對非腫瘤疾病如銀屑病、鮮紅斑痣、尖銳濕疣等療效也非常顯著。由于它是許多卟啉醚類聚合物的混合物，存在諸多缺點，如成分復雜、組分不穩定，需長時間避光，病人較難耐受；在紅光區吸收較弱，對組織穿透深度淺，限制了其對深部腫瘤的療效。

為克服光敏素II的缺點，人們開發了兩種二氫卟吩單體新藥，即歐盟批準上市的Temoporfin(Int J Oral Maxillofac Surg.2001,30(6),504-509)和日本批準上市的Talaporfin(Lung Cancer.2007,58,317-323)，其中Talaporfin是葉綠素衍生物，Temoporfin是人工合成的二氫卟吩化合物，兩者均具有較高的抗腫瘤活性，對紅光區吸收顯著增強，避光時間也顯著減少。但這些藥物尚存在某些缺點，如替莫泊芬易被氧化、穩定性差；他拉泊芬代謝速度太快、制備困難等。

鑒于鮑魚毒素(即焦脫鎂葉綠酸a)的強光敏作用，若對其結構進行改造，降低其皮膚光毒作用，可能發現具有高效、低皮膚光毒作用的光敏候選新藥。