[發明專利]一種2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸的制備方法

有效

• 申請號: 201811312951.7
• 申請日: 2018-11-06
• 公開（公告）號: CN109293503B
• 公開（公告）日: 2022-02-01
• 發明（設計）人: 方標;許萌
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學上虞研究院有限公司
• 主分類號: C07C63/70
• 分類號: C07C63/70;C07C51/08;C07C205/12;C07C201/08;C07C25/13;C07C17/093;C07C211/52;C07C209/36;C07C255/50;C07C253/00
• 代理公司: 杭州創造力專利代理事務所(普通合伙) 33332
• 代理人: 陳沖

本發明公開了一種2,4,5?三氟?3?氯苯甲酸的制備方法，屬于化學藥物中間體制備方法技術領域，利用1,2,4,?三氟苯為原料，經硝化、氯代、再硝化、還原、重氮化、Sandmeyer氰化反應和水解反應制備2,4,5?三氟?3?氯苯甲酸。本發明方法，采用的原料相對廉價易得，工藝路線成熟，操作簡單，收率較高，具有較高的工業化價值。

技術領域

本發明屬于化學藥物中間體制備方法技術領域，具體涉及一種2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸的制備方法。

背景技術

2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸，結構如式(Ⅰ)所示，是一種重要的化學藥物中間體，用于合成新一代廣譜氟喹諾酮抗菌素西他沙星。西他沙星是第一制藥三共株式會社開發的一廣譜喹諾酮類抗菌藥，臨床用其一水合物。口服片劑和細粒劑已于2008年6月在日本首次上市。注射劑型正由日本第一制藥公司在日本進行III期臨床試驗，用于治療細菌感染。注射劑型在美國和歐洲進行II期臨床試驗。片劑在美國進行III期臨床試驗，在歐洲進行II期臨床試驗，預計于2008～2009年在美國上市。

西他沙星的活性要強于環丙沙星和氧氟沙星，西他沙星對肺炎鏈球菌、S.pyogenes、甲氧西林或喹諾酮敏感或耐藥性金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌、假單胞菌、Xanthomonasmaltophilia、流感嗜血桿菌、Neisseria gonorrhoeae和Bacteroidesfragilis菌的活性要強于司帕沙星、氟羅沙星和氧氟沙星。西他沙星是其中對腸內桿菌科活性最強的化合物。

國內外公開的有關2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸制備的主要有以下4種：以3-氯-4-氟苯胺為起始原料，經氨基保護、硝化、去保護和氯化等十步反應制得；以2,4-二氯-5-氟苯甲酸為起始原料，經硝化、還原、重氮化和Sandmeyer反應等六步反應制得；以2,4,5-三氟苯甲酸為起始原料直接氯化制得；以3,4,5,6-四氯鄰苯二甲酸醉為起始原料,經氟化、氨化、重氮化和Sandmeyer反應制得。方法一步驟較多,比較繁瑣且收率較低；方法二和方法三起始原料不易得到，成本較高；方法四步驟較少但收率不高。

發明內容

本發明的目的是提供一種2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸的制備方法，該以1,2,4,-三氟苯為起始原料，經硝化、氯代、再硝化、還原、重氮化、Sandmeyer氰化反應和水解反應制備2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸。本發明方法，采用的原料相對廉價易得，工藝路線成熟，操作簡單，收率較高，具有較高的工業化價值。

一種2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸的制備方法，包括如下步驟：

(1)將1,2,4,-三氟苯、硝酸和硫酸加入到反應器中攪拌，所述的硝酸的摩爾當量為1～5當量，硝酸和硫酸的質量比為1/1～3/1；反應溫度30～90℃，反應時間為1～3小時；，硝化得到1,2,6-三氟硝基苯；

(2)將上述得到的1,2,6-三氟硝基苯加入到反應器中攪拌，在1～5atm壓力下，反應溫度60～150℃，通入摩爾當量為1～2當量的氯氣進行氯代反應得到1,2,6-三氟氯苯；

(3)將上述得到的1,2,6-三氟氯苯與硝酸和硫酸加入到反應器中攪拌，所述的硝酸的摩爾當量為2～6當量，硝酸和硫酸的質量比為0.5/1～3/1；反應溫度50～120℃，反應時間1～5小時；硝化得到2,4,5-三氟-3-氯硝基苯；

(4)將上述得到的2,4,5-三氟-3-氯硝基苯加入到反應器中攪拌，在反應溫度為0～60℃，反應時間為0.5～3小時內；在Pd/C催化下與用量為1～3當量的氫氣還原得到2,4,5-三氟-3-氯苯胺；

(5)將上述得到的2,4,5-三氟-3-氯苯胺和過量的濃鹽酸加入到反應器中攪拌，反應溫度-10～10℃，反應時間1～3小時，滴加摩爾當量為1～1.5當量的亞硝酸鈉溶液，得到2,4,5-三氟-3-氯苯重氮鹽酸鹽；