[發明專利]一種用于腫瘤治療和診斷的靶點標志物PDIA2

有效

• 申請號: 201811312439.2
• 申請日: 2018-11-06
• 公開（公告）號: CN109613254B
• 公開（公告）日: 2022-04-05
• 發明（設計）人: 張麗軍;劉鐵夫
• 申請（專利權）人: 上海市公共衛生臨床中心
• 主分類號: G01N33/68
• 分類號: G01N33/68;G01N33/574
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

一種用于腫瘤治療和診斷的靶點標志物PDIA2。本發明屬于生物醫學技術領域，涉及PDIA2蛋白作為腫瘤標志物、腫瘤診斷試劑和腫瘤靶向藥物的用途。本發明通過對臨床患者樣本癌和癌旁組織中的PDIA2進行蛋白質水平的測定，結果顯示在癌癥組織中PDIA2的表達高于癌旁組織；進一步研究揭示PDIA2通過抑制線粒體功能促進腫瘤發生發展，據此PDIA2可廣泛用于作為各種腫瘤標志物，進一步制備腫瘤診斷試劑和制備各種腫瘤靶向藥物，以及，本發明體外試驗結果顯示PDIA2與結腸癌細胞的生長增殖呈正相關，敲減了PDIA2后結腸癌細胞生長緩慢；裸鼠結腸癌模型體內實驗證實，敲減了PDIA2的HT29生長慢于正常HT29；進一步，該PDIA2可用于制備治療結腸癌的靶向藥物。

技術領域

本發明屬于生物醫學技術領域，涉及腫瘤標志物、腫瘤診斷和抗腫瘤治療。具體涉及PDIA2蛋白作為腫瘤標志物的用途、針對PDIA2的腫瘤診斷和鑒別診斷試劑，以及用于制備抗各種腫瘤新藥的用途。

背景技術

盡管臨床診斷和治療技術的長足進步，預計癌癥仍將是21世紀世界上每個國家增加預期壽命的主要障礙。根據世界衛生組織2015年的估計，癌癥是172 個國家中91個國家70歲以前的第一或第二大死亡原因，在另外22個國家中排名第三或第四，到2018年，估計將有1810萬新癌癥病例和960萬癌癥死亡。

根據我國國家癌癥中心2018年統計數據，2014年全國惡性腫瘤新發病例數 380.4萬例,平均每天超過1萬人(每分鐘有7人)被確診為癌癥；我國腫瘤死亡率為167.89/10萬,中標率為106.98/10萬(世標率為106.09/10萬)，因此，腫瘤仍然是人類健康的重大威脅。

據統計，在前10位高發癌癥中，結腸癌(colorectal cancer,CRC)已成為世界范圍的一個主要的衛生難題。根據美國癌癥協會報道，結腸癌發生率排第三，死亡率排第二。隨著人類壽命延長，結腸癌的發病率呈增長的趨勢。據2017年美國對結腸癌患者年齡的分析顯示，50-64歲之間的新發男性占34％，女性占 28％；65-79歲之間的新發男性占38％，女性占35％；50歲以下的人發病較少。中國男性結腸癌發病率排第五，女性結腸癌發病率排第三，而兩性結腸癌死亡率分別排第五和第四。此外，由于我國人口基數龐大，有些篩查并沒有普及到全國各地，致使結腸癌的發病率和死亡率仍呈增長態勢。

居高不下的腫瘤臨床發生率和死亡率映射了癌癥治療效果不佳的現狀。過去 100多年來的癌癥治療方案均以殺死癌細胞為唯一目的，通過手術刀殺死癌細胞，小分子化合物毒死癌細胞，放射性射死癌細胞，激活免疫系統咬死癌細胞，但這些治療手段沒有根本改變癌癥的治愈率，且毒副作用大。

為了提高療效和減低毒副作用，近年來越來越多的研究關注于精準靶向治療，試圖通過尋找腫瘤細胞特異性蛋白或者表達異常的蛋白作為生物標志物，研發新的腫瘤精準治療方法，包括Car-T治療和針對PD-1/PD-L1的免疫促進治療等，但它們的療效和毒副作用尚待評估。因此，繼續尋找控制腫瘤生長的關鍵靶點分子對改善腫瘤的臨床治療效果有著重要的意義。蛋白質組學運用質譜技術，通過標記的方法(iTRAQ標記或者同位素標記)為研發新的腫瘤干預靶點提供了技術平臺。通過比較癌癥組織和健康組織中蛋白質的差異表達或同一蛋白表達量的變化，發現新蛋白或量變蛋白，然后在體外(細胞水平)或者體內(通過構建動物模型，模擬體內環境)對差異蛋白進行功能驗證，動物模型用藥物治療，從而為開發新的抗癌靶向藥物和臨床診斷試劑提供新的生物標志物。