[發明專利]高血壓個體化藥物治療基因型檢測SNP位點和配套試劑盒

在審

• 申請號: 201811311229.1
• 申請日: 2018-11-06
• 公開（公告）號: CN109182510A
• 公開（公告）日: 2019-01-11
• 發明（設計）人: 周杰鋒;王德明
• 申請（專利權）人: 寧波艾捷康寧生物科技有限公司
• 主分類號: C12Q1/6883
• 分類號: C12Q1/6883
• 代理公司: 杭州恒翌專利代理事務所(特殊普通合伙) 33298
• 代理人: 朱旭雷

本申請屬于分子生物學檢測領域和心腦血管疾病領域，具體地為高血壓個體化藥物治療基因型檢測SNP位點和配套試劑盒；本申請提供了一種檢測CYP2C19和CPY3A5上SNP位點基因型的試劑在制備預測氯沙坦降壓藥效的試劑盒中的應用，以及相應試劑盒和SNP位點組合。

技術領域

本申請屬于分子生物學檢測領域和心腦血管疾病領域，具體地，本申請提供了一種檢測CYP2C19和CPY3A5上SNP位點基因型的試劑在制備預測氯沙坦降壓藥效的試劑盒中的應用，以及相應試劑盒和SNP位點組合。

背景技術

氯沙坦（科素亞）（英文名：Losartan；別名：科素亞、絡沙坦、洛沙坦）制法：2-丁基-4-氯5-羥甲基咪唑和甲醇鈉的甲醇溶液攪拌反應，生成的鈉鹽再和4′-溴甲基-2-氰基聯苯在二甲基甲酰胺中攪拌，得到的化合物經醚化，再和疊氮鈉在含氯化銨的二甲基甲酰胺中反應，經酸性水解得到氯沙坦。用途：科素亞于1994年首次上市，目前已在93個國家被批準使用，用以治療高血壓。 口服非肽類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。主要用于原發性高血壓。科素亞是第一個血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(AIIA)類的抗高血壓藥物。但眾多臨床實踐和相關研究均表明，氯沙坦的降壓效果在不同患者之間存在顯著差異，這種差異的產生可能與遺傳因素相關。截止目前，氯沙坦尚未有與之顯著關聯的，特別是實際用于臨床的SNP位點公開。

細胞色素P450屬于硫醇鹽蛋白超家族亞鐵血紅素，是一種末端加氧酶，已知其參與包括氯沙坦在內的近千種藥物的代謝過程。P450家族包括數十個家族/亞家族，其中有功能意義的約有50種以上，每種中均含有大量SNP位點。因此雖然已知P450上多態性位點與多種藥物，特別是降壓藥物藥效的關聯（見例如CN 107557432 A、CN 1850987 A、WO2008137778 A2、WO03102178 A1等）。研究P450上SNP位點與某種具體藥物，如氯沙坦效果的關聯，仍然是一項繁重而富有意義的工作

目前，尚少見細胞色素P450上，特別是CYP2C19和CYP2C19上多態性與氯沙坦降壓藥效之間關聯的研究。這方面的研究，對豐富氯沙坦藥效預測標準，盡早找到臨床可用的SNP位點組合具有重要意義。

發明內容

申請人選取了亞洲人，特別是中國北方人中常見的19個P450上SNP位點，統計了其與氯沙坦降壓藥效的關系，發現CYP2C19上636 G>A（rs4986893）和CPY3A5上189-237 G>A（rs776746）與氯沙坦降壓藥效有顯著關聯。這些位點的發現，首次明確了P450，特別是CYP2C19和CPY3A5與氯沙坦代謝/生效有關聯，對于豐富氯沙坦藥效預測標準，乃至進一步制備臨床可用的氯沙坦藥效預測試劑盒具有重要的意義。

一方面，本申請提供了檢測CYP2C19上636 G>A（rs4986893）和CPY3A5上189-237 G>A（rs776746）中一個或多個SNP位點基因型的試劑在制備預測氯沙坦降壓藥效的試劑盒中的應用。

進一步地，其中檢測的SNP位點為CYP2C19上636 G>A（rs4986893）以及CPY3A5上189-237 G>A（rs776746）。

進一步地，其中所述試劑為測序試劑、Taqman檢測試劑、SNPshot檢測試劑或基因芯片。

另一方面.本申請提供了預測氯沙坦降壓藥效的試劑盒，其包括檢測CYP2C19上636 G>A（rs4986893）和CPY3A5上189-237 G>A（rs776746）中一個或多個SNP位點基因型的試劑。

進一步地，所述試劑盒包括檢測CYP2C19上636 G>A（rs4986893）以及CPY3A5上189-237 G>A（rs776746）的試劑。