[發(fā)明專利]吳茱萸次堿-NO供體偶聯(lián)物及其應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811310581.3
• 申請日: 2018-11-06
• 公開（公告）號: CN109293660B
• 公開（公告）日: 2021-02-12
• 發(fā)明（設計）人: 鄧旭;周應軍;馬錦錦;李元建;曾光堯
• 申請（專利權）人: 中南大學
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14;A61P9/12;A61K31/519
• 代理公司: 長沙正奇專利事務所有限責任公司 43113
• 代理人: 盧宏;周棟

本發(fā)明公開了吳茱萸次堿?NO供體偶聯(lián)物，化學結構式如式Ⅰ、式II和式ⅠII所示，以及吳茱萸次堿?NO供體偶聯(lián)物在制備促降鈣素基因相關肽(CGRP)釋放藥物中的應用及在制備治療高血壓等藥物中的應用。

技術領域

本發(fā)明屬于藥物化合物和藥物技術領域，具體涉及一類吳茱萸次堿-NO供體偶聯(lián)物，該類化合物為活性成分的藥物組合物，以及該類化合物和其藥物組合物在在制備促降鈣素基因相關肽(CGRP)釋放藥物和在制備治療高血壓等藥物中的應用。

背景技術

高血壓是現(xiàn)代社會的一種常見慢性病，也是心肌梗死、心衰、中風等心血管疾病的主要危險因素。目前中國高血壓患者已突破3.3億，每年新增高血壓病例1000萬(中華高血壓雜志2011，701)。目前，WHO推薦的一線降壓藥包括噻嗪類利尿劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體拮抗劑等五大類，這些藥物多數(shù)是上世紀90年代以前開發(fā)出來的，近20年抗高血壓藥物沒有創(chuàng)新。臨床上治療高血壓以多種藥物聯(lián)合應用為特征的多重藥物療法為主，上述藥物/療法的應用可有效的控制血壓并減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生，但用藥量大，藥物相互作用復雜，毒副作用嚴重，患者依從性差，并仍然存在15-20％難治性高血壓患者。

降鈣素基因相關肽(CGRP)是目前已知最強的舒血管物質(zhì)，是辣椒素敏感感覺神經(jīng)的主要遞質(zhì)，廣泛分布于心血管組織。在原發(fā)性高血壓患者和自發(fā)性高血壓大鼠模型的血漿中CGRP的濃度顯著降低，提示CGRP可能在高血壓的發(fā)生發(fā)展中起到重要的作用(JHypertens 1992，10，1227；Regul.Pept.2003，114，175)。外源性給予高血壓患者或動物CGRP均可顯著降低血壓，但其本身在血液中半衰期短(10mins)，臨床應用受限。CGRP除具有強效舒血管作用外，還能有效抑制血管重構和保護血管內(nèi)皮，減輕心肌缺血損傷，抑制心肌成纖維細胞增殖及心臟重構等(Eur.J.Pharmacol.2012，679，117)。因此，調(diào)節(jié)內(nèi)源性CGRP的合成與釋放可能是新一代抗高血壓藥物發(fā)現(xiàn)的新途徑。

CGRP的合成與釋放受多種因素的調(diào)節(jié)，其中瞬時受體位點通道香草酸1型受體(TRPV1)和瞬時受體位點通道錨蛋白1型受體(TRPA1)是調(diào)節(jié)CGRP合成與釋放的關鍵受體。刺激性信號、內(nèi)源性配體以及信使分子(H₂S、NO等)均通過激動感覺神經(jīng)元的離子通道TRPV1或TRPA1，引起Ca²⁺內(nèi)流，從而促進CGRP的合成與釋放。

吳茱萸次堿(Rutaecarpine，Rut)是傳統(tǒng)中藥吳茱萸(Evodia rutaecarpa)的主要活性成分。Rut可通過激活TRPV1促進CGRP的合成與釋放，從而表現(xiàn)出廣泛的生物活性，如胡高云等報道Rut及其衍生物具有強效舒血管和降血壓活性(Bioorganic and medicinalchemistry，2009，17，2351-2359)，司書毅等報道吳茱萸次堿可上調(diào)ABCA1、CLA-1/SR-B1、LXRα以及激活PPARγ的激動劑用途，用于治療和/或預防動脈粥樣硬化等疾病(專利號：ZL201110067053.1)，李岱等發(fā)現(xiàn)吳茱萸次堿可用于治療銀屑病(專利公開號：201010253222.6)，劉飛等報道一類硫雜吳茱萸次堿具有強效抗腫瘤作用，尤其對人乳腺癌、結腸癌、卵巢癌效果較好(專利公開號：201710616006.5)，黃志紓等報道氨基取代吳茱萸次堿可顯著減少3T3-L1脂肪細胞的脂肪蓄積，并能減少高果糖誘導的FAO大鼠肝細胞脂肪蓄積，可減輕肥胖癥狀和緩解脂肪肝(專利號：ZL201210302084.5)。此外，最近上海壹志醫(yī)藥科技有限公司報道吳茱萸次堿可用于防治稻瘟病(專利公開號：201410766828.8)。