[發(fā)明專利]一種化合物及其藥物組合物在糖尿病慢性并發(fā)癥中的應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201811309826.0
• 申請日: 2018-11-06
• 公開（公告）號: CN111135164A
• 公開（公告）日: 2020-05-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 龍海波
• 申請（專利權(quán)）人: 龍海波;深圳尚德藥業(yè)科技有限公司
• 主分類號: A61K31/365
• 分類號: A61K31/365;A61P3/10;A61P29/00;A61P13/12
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本發(fā)明涉及二甲胺基含笑內(nèi)酯富馬酸鹽在糖尿病慢性并發(fā)癥中的應(yīng)用，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及式(I)化合物在預(yù)防、治療或輔助治療糖尿病慢性并發(fā)癥中的應(yīng)用及其在制備預(yù)防、治療或輔助治療糖尿病慢性并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及一種倍半萜內(nèi)酯類化合物及其藥物組合物在預(yù)防、治療或輔助治療糖尿病(DM)慢性并發(fā)癥中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

隨著生活水平的提高、生活方式的改變以及人口老齡化，DM的患病率迅速增加，2015年國際DM協(xié)會研究數(shù)據(jù)表明全球DM患者約4.15億，已成為發(fā)達(dá)國家繼心血管疾病和腫瘤之后的第三大慢性非傳染性疾病。我國近年來DM患病率呈爆炸式增長，由2000年的5.5％增長至2013年的10.9％。因此，DM是嚴(yán)重危害人類健康的世界性公共衛(wèi)生問題。

由于胰島素和口服降糖藥的發(fā)現(xiàn)和廣泛應(yīng)用，DM的急性并發(fā)癥如酮癥酸中毒、高滲性高血糖狀態(tài)導(dǎo)致的死亡人數(shù)顯著下降，各種慢性并發(fā)癥如糖尿病心腦血管疾病、糖尿病腎病(DN)、糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病足已成為影響DM患者生活質(zhì)量和預(yù)后的主要因素。糖尿病心腦血管疾病是DM患者致死致殘的主要原因之一。DN是DM患者最常見且危害最大的慢性并發(fā)癥之一，其發(fā)生率在1型、2型DM患者中分別高達(dá)約40％和20％，為全球范圍內(nèi)終末期腎臟病(ESRD)的最主要死亡原因，DN所致的ESRD患者5年生存率低于20％；自2011年起，DN已成為我國城市住院患者中慢性腎臟病的首要病因,至2016年我國至少有2430萬DN患者。糖尿病視網(wǎng)膜病變在發(fā)達(dá)國家已經(jīng)成為成年人致盲的首要原因，我國DM患者致盲危險比非DM患者高25倍。糖尿病足不但導(dǎo)致DM患者的生活質(zhì)量下降，而且造成巨大的經(jīng)濟(jì)和社會負(fù)擔(dān)，大約5％～10％的患者需行截肢手術(shù)，在非創(chuàng)傷性截肢中DM患者占50％以上。因此，如何有效地預(yù)防、治療DM的各種慢性并發(fā)癥已成為醫(yī)學(xué)界共同關(guān)注的問題。

目前對DM及其各種慢性并發(fā)癥的治療主要包括：飲食與運動治療，控制高血糖(口服抗DM藥物、胰島素治療)、高血壓和血脂紊亂，阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)，嚴(yán)格控制尿蛋白以及中醫(yī)中藥等。然而，即使是嚴(yán)格的血糖、血壓和血脂控制也僅能部分起到預(yù)防各種DM慢性并發(fā)癥發(fā)生的作用。盡管RAS阻滯劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)是已被公認(rèn)為具有直接腎臟保護(hù)作用的一線藥物，但使用ACEI和ARB治療DN等各種DM慢性并發(fā)癥時并未得到令人滿意的效果。另外一些藥物如噻唑烷二酮類藥物、蛋白激酶C-β抑制劑、內(nèi)皮素拮抗劑等也均可減少DM的尿蛋白，延緩DN的發(fā)展，但這些藥物僅限于實驗室研究或小樣本臨床觀察。中醫(yī)治療DM及其各種慢性并發(fā)癥也有一定的療效，但其制劑工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、臨床設(shè)計和機(jī)理研究仍然存在許多問題。因此，雖然目前已有多種藥物可能減緩DN等各種DM慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，但臨床療效均相當(dāng)有限，積極研發(fā)療效顯著、毒副作用小、質(zhì)量可控和使用方便的治療DM及其各種慢性并發(fā)癥的新藥具有十分重要的意義。

目前未見關(guān)于本發(fā)明提供的該種倍半萜內(nèi)酯類化合物或其藥物組合物應(yīng)用于預(yù)防、治療或輔助治療DM慢性并發(fā)癥中的應(yīng)用的報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了式(I)化合物(二甲胺基含笑內(nèi)酯富馬酸鹽，代號ACT001)在制備治療DM慢性并發(fā)癥或制備作為輔助治療DM慢性并發(fā)癥藥物中的應(yīng)用。

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

化學(xué)名稱：(3R,3aS,9R,9aS,9bS)-3-((二甲基胺基)甲基)-9-羥基-6,9-二甲基-3,3a,4,5,7,8,9,9a-八氫化薁并[4,5-b]呋喃-2(9bH)-酮富馬酸鹽；

代號：ACT001；

分子式：C₁₇H₂₇NO₃·C₄H₄O₄；