[發明專利]一種高純度肝素季銨鹽的制備方法及其應用

有效

• 申請號: 201811308029.0
• 申請日: 2018-11-05
• 公開（公告）號: CN109666086B
• 公開（公告）日: 2020-12-22
• 發明（設計）人: 蔣建華;張亮;王棟;邢嶺;蔣大圓
• 申請（專利權）人: 上海寶維醫藥技術有限公司
• 主分類號: C08B37/10
• 分類號: C08B37/10
• 代理公司: 上海海貝律師事務所 31301
• 代理人: 范海燕

本發明公開了一種高純度肝素季銨鹽的制備方法及其應用，具體步驟為：將普通肝素和過量季銨鹽分別溶于水相中，再混合反應，制得肝素芐索氯銨鹽，過濾分離后將肝素芐索氯銨鹽溶解于可與水互溶的有機相中，然后向其中加入純化水，逐漸使肝素芐索氯銨鹽在混合溶液中析出，過濾分離后干燥，得到高純度肝素芐索氯銨鹽，使用高純度的肝素芐索氯銨鹽制備依諾肝素鈉，可穩定地控制依諾肝素鈉生產的批間差異，同時控制雜質的產生，減少精制步驟，提高依諾肝素鈉成品質量的同時，提高收率，最終成品依諾肝素鈉完全符合歐洲藥典和美國藥典對依諾肝素鈉原料藥及其制劑的質量要求。

技術領域

本發明涉及化工領域，具體為一種高純度肝素季銨鹽的制備方法及其應用。

背景技術

自二十世紀三十年代起，普通肝素(UFH)就被用于血栓的預防和治療。普通肝素是不同長度和分子量的硫酸粘多糖的混合物。隨著分子大小的不同，其抗凝效果和藥理學特性也有所差異。肝素主要來自于豬的小腸以及牛的肺組織。

低分子肝素(low-molecular-weight heparin，LMWH)是一類以普通肝素為起始物料經過分級或降解而得到的具有較低分子量的低聚糖混合物，它具有抗Xa活性，可抑制體內、體外血栓和動靜脈血栓的形成，但不影響血小板聚集和纖維蛋白原與血小板的結合。低分子肝素最早于八十年代在歐洲應用于臨床，由于在臨床使用中具有比較明顯的優勢，如臨床應用出血風險比普通肝素更低，LMWHs逐漸取代了普通肝素的很多適應癥，成為治療或預防急性靜脈血栓、急性冠脈綜合癥(心絞痛、心肌梗塞)等疾病的首選藥物。

通過不同的解聚方法制成的不同品種的LMWHs，其藥物動力學特性和抗凝活性有不同程度的差異，適應癥也各不相同，在臨床上不能相互代替，因此每種產品都可被認為是獨一無二的。目前世界各地在用的LMWHs有：依諾肝素鈉(enoxaparin),達肝素鈉(dalteparin), 那屈肝素鈣(nadroparin),亭扎肝素鈉(tinzaparin),舍托肝素鈉(certoparin),瑞肝素鈉(reviparin)，帕肝素鈉(parnaparin) 以及貝米肝素鈉(bemiparin)等。

歐洲藥典對依諾肝素鈉制備方法簡要描述為：依諾肝素鈉是一種低分子肝素鈉鹽，它通過對豬腸黏膜肝素的芐基酯衍生物進行堿解聚而獲得。專利US5389618即采用這種堿解聚的β-消除法，其基本步驟為：以豬小腸粘膜肝素為起始原料，經肝素季銨鹽制備、肝素芐酯制備、對肝素芐酯進行堿解聚，以酸中和、醇沉淀，精制、脫色，脫水干燥，得到依諾肝素鈉成品。

肝素芐索氯銨鹽是生產依諾肝素鈉的關鍵中間體，US5389618等文獻中關于肝素芐索氯銨鹽中間體的特征和制備過程表述不盡詳細，而且研究顯示，芐索氯銨和其它雜質會影響進一步的酯化和解聚反應，使得依諾肝素鈉生產批間差異較大，終產品著色嚴重，純化困難，收率低。因此，如何獲得高純度并有明顯特征的肝素芐索氯銨鹽，是依諾肝素鈉生產工藝的關鍵問題。

發明內容

針對背景技術中存在的問題，本發明提供了一種高純度肝素季銨鹽的制備方法，旨在獲得高純度肝素芐索氯銨鹽，用于依諾肝素鈉的制備或其他用途。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案，包括以下步驟：. 一種高純度肝素季銨鹽的制備方法，以肝素和季銨鹽為原料，制得高純度肝素季銨鹽，以高純度肝素芐索氯銨鹽為原料進行酯化反應得到肝素芐酯。

作為本發明一種優選的技術方案，包括以下步驟：①、將肝素和芐索氯銨按一定比例各溶解于純化水中，再將兩種溶液混合，使肝素和芐索氯銨在水相中反應，肝素芐索氯銨鹽從水相中大量析出，將沉淀分離后溶于適量的能與水互溶的有機溶媒中，至樣品全部溶解；

②、攪拌步驟①所得溶液中，并加入適量的純化水，肝素芐索氯銨鹽將再次析出，將固相沉淀物與液相混合溶劑分離；

③、檢測肝素芐索氯銨鹽中游離芐索氯銨的含量，再將肝素芐索氯銨鹽減壓干燥，得到高純度的肝素芐索氯銨鹽，用于制備依諾肝素鈉；