[發明專利]抗癲癇的毒素Martentoxin及其應用

有效

• 申請號: 201811307810.6
• 申請日: 2018-11-05
• 公開（公告）號: CN109106943B
• 公開（公告）日: 2021-04-20
• 發明（設計）人: 曹春陽;吉永華;劉新蓮;陶杰;張淑章;王春喜
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海有機化學研究所
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61P25/08
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 徐迅;崔佳佳

本發明涉及抗癲癇的毒素Martentoxin及其應用。具體地，本發明提供了Martentoxin(簡稱MarTX毒素)或其活性片段、或其藥學上可接受的鹽的用途，它們被用于制備治療和/或預防癲癇的制劑或組合物。通過測定MarTX毒素對大鼠PTZ驚厥模型復發驚厥行為的影響、對大鼠驚厥發作后海馬c?Fos表達的影響以及對海馬神經元損傷情況的考察，首次證實MarTX毒素可有效預防和/或治療癲癇癥狀。

技術領域

本發明涉及多肽藥物領域，具體地，涉及抗癲癇的毒素Martentoxin及其應用。

背景技術

癲癇(epilepsy)是一種導致短暫的大腦功能障礙的慢性疾病，以大腦神經元突發性異常放電引起反復發作為特征。據估計每年新增加癲癇患者約40萬，在中國癲癇已成為神經科僅次于頭痛的第二大常見病。

癲癇的發病機制非常復雜，然而一般認為，中樞神經系統興奮與抑制之間的不平衡將導致癲癇發作。

基于異常放電的起始部位和傳遞方式的不同，癲癇的發病因素分為離子通道功能異常、神經遞質異常、神經膠質細胞異常等各種不同的因素。

離子通道是體內組織興奮性調節的基礎之一。研究表明，鈉離子通道、鉀離子通道、鈣離子通道等通道與癲癇有一定的相關性。

針對癲癇多樣的發病機制，研究人員發展了各類不同作用機制和不同靶標的抗癲癇藥物。苯妥英鈉、卡馬西平等小分子藥物可選擇性作用于電壓依賴性鈉離子通道，阻斷鈉離子依賴性動作電位的快速發放，達到抗驚厥作用。三甲雙酮藥物為選擇性T型鈣離子通道阻斷劑，抑制神經元的過度興奮。吡侖帕奈是一種AMPA型谷氨酸受體(α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體，介導中樞神經系統快速興奮性突觸傳遞)拮抗劑，通過抑制突觸后AMPA受體谷氨酸活性，減少神經元過度興奮，達到預防和治療癲癇疾病。

然而，目前的癲癇治療藥物的效果還難以令人滿意。例如，大多數小分子藥物長期服用副作用很大。此外，引起癲癇的病因多種多樣，因此目前的小分子藥物難以對癥下藥。

因此，本領域迫切需要開發新的特異性高和/或副作用小的、用于預防和/或治療癲癇的藥物。

發明內容

本發明的目的就是提供了特異性高和/或副作用小的、用于預防和/或治療癲癇的藥物及其應用。

在本發明的第一方面，提供了一種MarTX毒素或其活性片段、或其藥學上可接受的鹽的用途，用于制備一制劑或組合物，所述制劑或組合物用于治療和/或預防癲癇。

在另一優選例中，所述的癲癇包括大腦皮層興奮性增強所導致的癲癇(或神經元異常興奮型癲癇)。

在另一優選例中，所述癲癇具有以下特征：大電導鈣離子和電壓激活的鉀離子通道的活性增強，從而導致大腦皮層的興奮性增強。

在另一優選例中，所述的癲癇包括人和非人哺乳動物(如嚙齒動物)的癲癇。

在另一優選例中，所述的癲癇包括PTZ誘導型癲癇，尤其是大鼠的PTZ誘導型癲癇。

在另一優選例中，所述的MarTX毒素包括重組的、人工合成的或天然的MarTX多肽。

在另一優選例中，所述的MarTX毒素包括野生型和突變型的MarTX毒素。

在另一優選例中，所述的MarTX毒素包括氨基酸序列SEQ ID NO:2。

在另一優選例中，所述MarTX毒素包括在保持蛋白活性范圍內，在序列SEQ ID NO:2的N端或C端帶有一個或多個蛋白標簽的重組蛋白。

在另一優選例中，所述蛋白標簽選自下組：MBP標簽、His標簽、GST標簽、SUMO標簽、TRX標簽、HA標簽、Flag標簽，或其組合。