[發明專利]鹽酸芐絲肼在制備治療急性肺損傷藥物中的應用

在審

• 申請號: 201811298432.X
• 申請日: 2018-10-26
• 公開（公告）號: CN109091473A
• 公開（公告）日: 2018-12-28
• 發明（設計）人: 何書英;秦淑杰;萬辛雨;薛金冰
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K31/165
• 分類號: A61K31/165;A61P11/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及鹽酸芐絲肼在制備治療ALI藥物中的應用，屬于生物醫藥技術領域。本發明通過動物實驗研究了鹽酸芐絲肼對ALI的治療效果，結果顯示鹽酸芐絲肼可緩解小鼠ALI導致的肺損傷和肺水腫，抑制多種促炎性細胞因子的釋放，從而達到治療脂多糖所致的小鼠ALI的作用。具體通過脂多糖誘導C57BL/6小鼠構造ALI模型，采用不同濃度的鹽酸芐絲肼對其進行治療，結果發現鹽酸芐絲肼能夠降低C57BL/6小鼠ALI所造成的肺組織損傷，肺水腫以及抑制多種促炎性細胞因子的分泌。將鹽酸芐絲肼通過添加藥學上可接受的載體制備成臨床需要的各種制劑，其有益效果是：為制備治療ALI藥物提供了一種新途徑。

技術領域

本發明涉及鹽酸芐絲肼在制備治療急性肺損傷藥物中的應用，屬于生物醫藥技術領域。

背景技術

急性肺損傷(acute lung injury，ALI)是由心源性以外的各種致病因素引起的急性的，進行性的缺氧性呼吸衰竭，其特征在于非心源性肺水腫，呼吸困難，目前臨床上死亡率高，難以治愈。炎癥是富含血管的組織在局部損傷后發生的一種生理反應。在此過程中，各種可溶性介質以及炎性細胞以系統的形式一同發揮作用，以消除引起機體損傷的因素表現為紅、腫、熱、痛和功能障礙。但當炎癥反應過度時，炎癥介質就會產生異常的身體反應，更進一步當炎癥失控時，將導致嚴重的組織損傷。ALI的本質即是不受控制的炎癥反應，過度或失控的炎癥反應將導致泡上皮細胞和內皮細胞的損傷，富含蛋白質的水腫液進入肺泡，進而造成肺部的水腫。如果在ALI期間，病情沒有得到有效控制，肺泡-毛細血管的通透性持續增加，最終將導致急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)。嚴重的急性炎癥反應、肺泡上皮細胞的大量凋亡、肺泡-毛細血管通透性的不斷增加將導致肺纖維化的慢慢形成。在細胞水平上，ALI的形成與發展過程與肺泡-毛細血管膜完整性的破壞，過多的中性粒細胞遷移以及促炎性細胞因子的產生和分泌有密切聯系。

鹽酸芐絲肼(benserazide hydrochloride)是一種外周脫羧酶抑制劑，目前在醫藥市場上常與左旋多巴聯合制成復合制劑多巴絲肼用于帕金森病的治療，收載于中國藥典2010年版(ChP 2010)，歐洲藥典7.0版(EP7.0)和日版藥典16版(JP16)。鹽酸芐絲肼性質極不穩定，對溶劑PH、光線、溫度及濕度的變化極為敏感。目前尚未有鹽酸芐絲肼用作治療ALI藥物的報道。

發明內容

本發明的目的是提供鹽酸芐絲肼在制備治療ALI藥物中的應用。

本發明通過動物實驗研究了鹽酸芐絲肼對ALI的治療效果，結果顯示鹽酸芐絲肼可以緩解小鼠ALI導致的肺損傷和肺水腫，同時抑制了多種促炎性細胞因子的釋放，從而達到治療脂多糖所致的小鼠ALI的作用。具體是通過脂多糖誘導C57BL/6小鼠構造ALI模型，采用不同濃度的鹽酸芐絲肼對其進行治療，結果發現鹽酸芐絲肼能夠降低C57BL/6小鼠ALI所造成的肺組織損傷，肺水腫以及抑制多種促炎性細胞因子如腫瘤壞死因子(TNF-α)，白細胞介素-1β(IL-1β)以及白細胞介素-6(IL-6)的分泌。將鹽酸芐絲肼通過添加藥學上可接受的載體制備成臨床需要的各種制劑，其有益效果是：為制備治療ALI藥物提供了一種新途徑。

附圖說明

圖1為空白對照組小鼠肺組織HE染色鏡檢圖。

圖2為模型對照組小鼠肺組織HE染色鏡檢圖。

圖3為陽性藥對照組小鼠肺組織HE染色鏡檢圖。

圖4為鹽酸芐絲肼高劑量組小鼠肺組織HE染色鏡檢圖。

圖5為鹽酸芐絲肼中劑量組小鼠肺組織HE染色鏡檢圖。

圖6為鹽酸芐絲肼低劑量組小鼠肺組織HE染色鏡檢圖。

圖7為鹽酸芐絲不同劑量組對小鼠肺水腫治療效果的數據統計分析結果圖。

圖8為小鼠血清中IL-1β分泌的ELISA結果。